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I pazienti con cirrosi sono spesso colpiti da infezioni. Sebbene la maggior parte sia di origine batterica, il largo uso di antibiotici per combatterle comporta l’aumento anche di infezioni da miceti e da emoculture negative nonostante i rapporti che ne stanno alla base, soprattutto tra funghi e batteri, rimangano ancora poco chiari.

Cosa aggiunge questa ricerca
La disbiosi batterica e quella micotica, espresse complessivamente dal rapporto Bacteroidetes/Ascomycota, influiscono in maniera indipendente sul rischio di ospedalizzazione. Tale rapporto può essere considerato un valido marcatore predittivo di ospedalizzazione a prescindere dalla severità della malattia e della presenza di co-morbilità.

Conclusioni
In pazienti cirrotici la messa a punto di terapie volte a intervenire a livello intestinale deve considerare anche la componente micotica e non solo quella batterica. L’uso di antibiotici soprattutto in pazienti non ospedalizzati va a comportare una riduzione di diversità sia batterica che micotica aumentando il rischio di conseguenti infezioni.

In pazienti con cirrosi, la disbiosi batterica e quella micotica, espresse complessivamente dal rapporto Bacteroidetes/Ascomycota, influiscono in maniera indipendente sul rischio di ospedalizzazione. Tale rapporto può essere considerato un valido marcatore predittivo di ospedalizzazione a prescindere dalla severità della malattia e della presenza di co-morbilità. È quanto afferma lo studio coordinato da Jasmohan S. Bajaj della Virginia Commonwealth University and McGuire Veterans Affairs Medical Center (USA) e pubblicato su BMJ.

La cirrosi è una delle patologie a più alto tasso di disabilità e mortalità a causa delle frequenti infezioni che spesso la accompagnano per l’uso prolungato di farmaci specifici quali gli inibitori di pompa protonica (IPP) o di antibiotici che comportano a loro volta la compromissione immunitaria dell’ospite.

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Sebbene la maggior parte di queste infezioni siano da collegare ad alterazioni batteriche, recentemente si è dato un peso maggiore anche a emoculture-negative e a funghi patogeni nonostante il ruolo della disbiosi micotica non sia stato ancora chiarito.

Disbiosi micotica in pazienti cirrotici

Con questo studio dunque i ricercatori hanno voluto approfondire l’argomento andando a valutare e quantificare l’eventuale grado di disbiosi batterica e/o micotica in pazienti con cirrosi, ospedalizzati e non, dei quali alcuni con stato attivo di infezione (sia da coltura-positiva che coltura-negativa) e trattati con antibiotici altri invece senza infezioni in corso, confrontandoli poi con controlli sani. La ricerca, visti i molti obiettivi prefissati, è stata perciò suddivisa in due fasi.

La prima fase ha visto l’organizzazione di uno studio cross-sectional condotto su 143 pazienti con cirrosi, dei quali 77 non ospedalizzati e 66 ospedalizzati, e 26 controlli sani. Dei 143 pazienti, 47 presentavano infezione, 22 da coltura negativa e 25 da coltura positiva. La seconda fase ha invece previsto uno studio longitudinale volto a stabilire il profilo batterico e micotico durante il follow-up (5-6mesi) e in seguito al trattamento con antibiotici e IPP.

Di seguito i risultati principali.

Cambiamenti della diversità batterica e micotica tra i gruppi

Durante l’indagine cross-sectional è stata valutata la diversità batterica andando a dimostrare che:

• I controlli hanno i valori più alti di diversità batterica e micotica, i pazienti ospedalizzati quella minore
• L’indice per la salute epatica MELD (model for end-stage liver disease) è negativamente correlato a quello di Shannon riferito sia a batteri che a funghi
• La diversità batterica e quella micotica sono positivamente correlate
• Tra il gruppo dei non ospedalizzati, la diversità batterica è risultata inferiore nei pazienti trattati con antibiotici mentre tra gli ospedalizzati in quelli positivi all’infezione da coltura-positiva

Correlazione tra phyla batterici e micotici

I principali phyla micotici umani, Ascomycota e Basidiomycota, sono stati analizzati in relazione a Bacteroidetes, Firmicutes e Proteobacteria nell’intera coorte considerata.

• Il punteggio MELD ha mostrato correlazione significativa con il livello di espressione di Bacteroidetes e Proteobacteria e con il rapporto Basidiomycota/ Ascomycota
• Ascomycota è risultato negativamente associato a Bacteroidetes
• Proteobacteria hanno mostrato correlazione negativa con Bacteroidetes e Firmicutes
• Bacteroidetes è stato correlato negativamente anche a Firmicutes

Profili batterici e micotici nei diversi gruppi

• I controlli sani hanno mostrato nel complesso una maggiore abbondanza relativa delle specie commensali sia batteriche che micotiche rispetto ai pazienti cirrotici nonostante tra i pazienti ospedalizzati sia risultata una maggiore presenza di Candida e batteri potenzialmente patogeni
• I pazienti ospedalizzati rispetto ai non ospedalizzati hanno presentato più alta espressione di Candida, Enterobacteriaceae ed Enterococcaeae ma minore presenza di taxa batterici commensali e Basidiomycota
• Pazienti non ospedalizzati e in trattamento antibiotico sono più a rischio di esprimere patogeni quali Pasteurellaceae e svariati membri di Ascomycota, Candida inclusa
• Il rapporto Basidiomycota/ Ascomycota ha mostrato un decremento nel gruppo di pazienti ospedalizzati e ancor più in quelli con infezione da coltura-positiva rispetto ai restanti soggetti
• Andando a valutare il rapporto Basidiomycota/ Ascomycota in base allo stato infettivo e all’uso di antibiotici, i valori minori si sono riscontrati nei pazienti non ospedalizzati in trattamento antibiotico e in quelli ospedalizzati con infezione
• Nei controlli e nei non ospedalizzati la correlazione tra batteri e funghi si è dimostrata ricca, complessità notevolmente ridotta nel gruppo degli ospedalizzati con infezione da coltura-positiva

Il rapporto Basidiomycota/Ascomycota permette di predire l’ospedalizzazione a 90 giorni

Dei 143 pazienti cirrotici, solo per 123 sono risultati disponibili i dati a 90 giorni all’arruolamento.

• Encefalopatia epatica, una delle complicazioni associate a cirrosi, e abbondanza relativa di Ascomycota sono risultati parametri predittivi in base all’analisi multivariata
• L’abbondanza relativa di Bacteroidetes è associata a basso rischio di ospedalizzazione
• Secondo l’analisi Kruskal-Wallis, il rapporto Basidiomycota/ Ascomycota è notevolmente inferiore in soggetti ospedalizzati rispetto a quelli non ospedalizzati a prescindere dalla severità della malattia e della presenza di co-morbilità

Impatto di IPP e antibiotici nella componente batterica e micotica

Lo studio è poi proseguito con l’indagine longitudinale nella quale si è notato che:

• Durante il follow-up non si è registrato alcun cambiamento relativo al punteggio MELD, comparsa di complicazioni associate a cirrosi, frequenza di ospedalizzazione e nei taxa batterici e micotici individuali
• La terapia con omeprazolo (IPP) non ha prodotto alterazioni nel punteggio MELD, nella comparsa di complicazioni e nei taxa micotici ma, al contrario, ha influito pesantemente sulla componente batterica orale andando a ridurne la diversità sia nei controlli che nei pazienti
• La diversità batterica e micotica al baseline è risultata comparabile nei vari gruppi andando tuttavia notevolmente a ridursi dopo la terapia antibiotica
• L’analisi LefSe ha mostrato una marcata riduzione di batteri commensali quali Bifidobacterium e Roseburia e di alcuni taxa di funghi appartenenti a Sclerodermataceae e Dothideomycetes rispetto al baseline in seguito a trattamento antibiotico
• La terapia antibiotica ha di contro promosso la proliferazione di taxa appartenenti a Chloroplast, Methylobacterium, Streptococcaceae e Candida

In conclusione, tra le evidenze principali emerse da questo studio troviamo:

• Il rapporto Basidiomycota/ Ascomycota è un buon predittore di ospedalizzazione a 90 giorni
• La diversità batterica e micotica nei pazienti non ospedalizzati in trattamento antibiotico è ridotta ma solo la composizione batterica è alterata dall’uso di IPP
• Sia la disbiosi batterica che quella micotica devono essere considerate nel formulare la giusta terapia per la riduzione di infezione e co-morbilità legate a cirrosi.