Stato dell’arte
L’alterazione del microbiota intestinale è stata collegata a una serie di disordini immunitari associati a un’alterata funzione immunosoppressiva delle cellule regolatorie Foxp3 + T (pTreg). Studi precedenti hanno dimostrato che i batteri commensali sono coinvolti nella generazione di pTreg, ma i meccanismi molecolari sottostanti rimangono sconosciuti.

Cosa aggiunge questa ricerca
I ricercatori hanno identificato i polisaccaridi β-glucano / galattano, derivati dalla parete cellulare del probiotico Bifidobacterium bifidum (Bb), come promotori dell’induzione di cellule pTreg nell’intestino. Questo processo si basa su cellule dendritiche residenti nell’intestino che esprimono il recettore Toll-like 2.

Conclusioni
Lo studio apre la possibilità di utilizzare i componenti microbici, come i polisaccaridi β-glucano / galattano della superficie cellulare, per trattare disturbi come la colite e le allergie alimentari.

Un gruppo di molecole di zucchero della parete cellulare, chiamate polisaccaridi β-glucano / galattano di superficie cellulare (CSGG), stimolano la produzione di cellule regolatorie Foxp3 + T (pTreg), che riducono l’infiammazione e prevengono l’autoimmunità. Questa è la conclusione di uno studio condotto sui topi da Ravi Verma presso l’Institute for Basic Science di Pohang, Repubblica di Corea. I risultati sono pubblicati sulla rivista Science Immunology.

Il microbiota intestinale è stato implicato in diverse malattie immunitarie, dall’autoimmunità ai disturbi infiammatori gastrointestinali. Si ritiene che i batteri intestinali modulino il sistema immunitario ospite inducendo la differenziazione di cellule immunitarie specifiche, comprese le cellule regolatorie Foxp3 + T (pTreg), che hanno funzioni anti-infiammatorie e immunosoppressive.

Diversi studi hanno dimostrato gli effetti immunomodulatori di alcune specie batteriche associate alla mucosa, ma i meccanismi molecolari che regolano questi processi non sono chiari.

Per identificare i batteri benefici e valutare i meccanismi alla base della loro attività, i ricercatori hanno esaminato una serie di ceppi probiotici per la loro capacità di indurre le cellule pTreg e hanno identificato il commensale intestinale Bifidobacterium bifidum (Bb) come il miglior candidato.

Bb induce la differenziazione delle cellule pTreg

Tre settimane dopo la somministrazione di Bb a topi privi di germi, i ricercatori hanno registrato un aumento sostanziale della frequenza delle cellule pTreg nel colon e in altri organi, inclusi la milza e i linfonodi mesenterici.

In particolare:

• Le cellule Treg nel colon dei topi colonizzati con Bb hanno mostrato una percentuale maggiore di cellule CD103 + rispetto alle cellule Treg nei topi privi di germi
• Le cellule Treg indotte dalla colonizzazione di Bb hanno prodotto livelli più alti di molecole immunosoppressive e anti-infiammatorie come CTLA4 e IL-10
• Le cellule Treg indotte dalla colonizzazione di Bb mostrano bassa espressione di Helios e NRP1, due marcatori associati a cellule Treg derivate dal timo, ma non indotte per via periferica

Bb induce le cellule pTreg che riconoscono una vasta gamma di antigeni

Successivamente, il team ha valutato la specificità del recettore delle cellule T (TCR) delle cellule Treg indotte dalla colonizzazione di Bb. Queste cellule hanno mostrato un repertorio TCR estremamente vario e riconoscono Bb e altri antigeni.

Per testare ulteriormente la capacità immunomodulatoria delle cellule Treg indotte da Bb, i ricercatori hanno utilizzato un modello murino di colite, in cui le cellule T sono attivate in risposta alla flagellina batterica. I risultati mostrano che i topi colonizzati con Bb erano protetti dalla colite, suggerendo un ruolo chiave di Bb nello stimolare un ambiente intestinale “tollerante”.

I CSGG derivati da Bb facilitano l’induzione delle cellule Treg

Avendo mostrato gli effetti benefici di Bb, i ricercatori hanno iniziato a identificare le molecole derivate da Bb che inducono le cellule Treg. Il subfrazionamento e la risonanza magnetica nucleare delle molecole di zucchero della parete cellulare hanno rivelato che i polisaccaridi di β-glucano / galattano di superficie cellulare (CSGG) sono in grado di stimolare la differenziazione delle cellule Treg in vitro.

Ulteriori esperimenti hanno dimostrato che i CSGG inducono le cellule Treg attraverso la generazione di cellule dendritiche regolatorie (DC). In effetti, il trattamento delle cellule T CD4 + naïve con CSGG in presenza di DC ha indotto Foxp3 + Treg in modo dose-dipendente, mentre lo stesso trattamento in assenza di DC non è riuscito a farlo.

Inoltre, il trattamento CSGG ha comportato:

• Aumento dei livelli di citochine anti-infiammatorie IL-10 e TGF-β1
• Livelli ridotti di IFN-γ pro-infiammatorio
• Espressione genica alterata delle DC intestinali attraverso un meccanismo Toll-like recettore 2-dipendente

Le cellule Treg indotte da CSGG sopprimono l’infiammazione intestinale

Per verificare se i CSGG da soli potessero migliorare la progressione della colite infiammatoria, i ricercatori hanno trasferito cellule CD4 + Foxp3-T naïve in topi privi di cellule T e B adattive. Quindi, hanno iniettato gli animali con CSGG.

Il trattamento con CSGG ha soppresso lo sviluppo della colite ed è stato associato a un’aumentata frequenza di cellule Treg e a una diminuzione della frequenza delle cellule T che producono IFN-γ.

In conclusione, lo studio mostra che i CSGG derivati da Bb possono indurre la differenziazione delle cellule Foxp3 + Treg, alleviando l’infiammazione dell’intestino, in un modello murino di colite. La scoperta apre la possibilità di utilizzare componenti derivati da batteri per aumentare l’immunità protettiva e limitare l’infiammazione. Gli autori ipotizzano che il Bb che produce CSGG possa essere considerato un trattamento per le malattie allergiche.

Traduzione dall’inglese a cura della redazione