Stato dell’arte
I meccanismi biologici della schizofrenia sono poco chiari, ma il microbiota potrebbe avere un ruolo modulando le funzioni cerebrali attraverso l’asse intestino-cervello.

Cosa aggiunge questa ricerca
Lo studio confronta le caratteristiche metagenomiche e metabolomiche della componente batterica intestinale di pazienti schizofrenici vs controlli sani e la risposta comportamentale e biologica in seguito a trapianto fecale in modelli murini germ-free.

Conclusioni
Il microbioma di pazienti schizofrenici ha un profilo unico e ben definito che risulta implicato anche nella modulazione comportamentale tipica della malattia.

La schizofrenia è associata a cambiamenti nella composizione del microbioma intestinale specifici per la malattia e proporzionali alla sua gravità, in virtù della regolazione, tra gli altri, il ciclo glutammato-glutammina-GABA.  

È quanto suggerisce lo studio coordinato da Peng Zheng della Chongqing Medical Unversity, in Cina, e pubblicato su Science Advances.

L’eziologia della malattia schizofrenica è tutt’ora incerta. La componente genetica è sicuramente implicata, ma non sembra essere la sola. Recenti evidenze sostengono infatti un possibile ruolo anche della componente batterica intestinale, considerando la comprovata esistenza dell’asse intestino-cervello e come la disbiosi sia risultata implicata in più di una patologia comportamentale o psichiatrica. I dati a riguardo sono però ancora confusi.

Per approfondire questo aspetto, i ricercatori cinesi e americani hanno confrontato il microbioma intestinale di pazienti schizofrenici (n=63) con quello di controlli sani (n=69) analizzandone le caratteristiche metagenomiche e metabolomiche. Il microbiota dei rispettivi gruppi è stato poi trasferito in modelli murini germ-free ed è stata monitorata la risposta comportamentale e biologica. Di seguito i principali risultati ottenuti.

Microbiota di pazienti con schizofrenia vs controlli sani

Dai campioni fecali raccolti sono stati identificati un totale di 864 OTUs, 744 dei quali sono condivisi dai due gruppi (pazienti e controlli), mentre 56 e 64 sono espressi in modo univoco in quello dei pazienti e dei controlli sani rispettivamente.

Analizzando nel dettaglio le caratteristiche è emerso che:

• sia la ricchezza sia la diversità batterica sono inferiori nei pazienti rispetto ai controlli
• la distinzione dei due gruppi è risultata attribuibile alla differente espressione di 77 OTUs: 23 incrementati nel gruppo pazienti e appartenenti soprattutto a Veillonellaceae, Prevotellaceae, Bacteroidaceae e Coriobacteriaceae; 54 diminuiti nei pazienti rispetto ai controlli (Lachnospiraceae, Ruminococcaceae, Norank, Enterobacteriaceae)
• le alterazioni di determinati OTUs sono dipendenti e specifiche per la patologia. Tra questi ne troviamo appartenenti alle famiglie Ruminococcaeae, Acidaminococcaea, Bacteroidaceae e Veillonaceae
• alcuni degli OTUs alterati nei pazienti hanno mostrato una relazione con la gravità della malattia oltre che con la sua presenza. Veillonaceae OTU191 e Ruminococcaeae OTU725, per esempio, hanno registrato correlazione negativa con il punteggio di patologia PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale Score) che ha, di contro, registrato associazione positiva con Bacteroidaceae OTU172, Streptococcaceae OTU834, Lachnospiraceae OTU477-629 e Ruminococcaeae OTU181
• tra i marcatori batterici di patologia, e quindi potenziali indicatori diagnostici, si trovano ceppi di Aerococcaceae, Bifidobacteriaceae, Brucellaceae, Pasteurellaceae e Rikenellaceae

Risposta al trapianto fecale

Si è verificato se anche i comportamenti tipici della malattia schizofrenica (depressione, angoscia vs esaltazione, euforia) siano in qualche modulati dalla componente intestinale. Per farlo, i ricercatori hanno condotto dapprima un trapianto di microbiota fecale da pazienti o controlli in modelli murini germ-free e, successivamente, valutato la risposta di questi ultimi con diversi test comportamentali.

Rispetto alla controparte, i modelli riceventi il trapianto da pazienti:

• hanno mostrato iperattività e minor ansia al test del “campo aperto” (open field test), sia percorrendo un tragitto di spostamento maggiore sia rimanendo per più tempo nella zona centrale esposta
• hanno registrato una durata di immobilità inferiore al test del nuoto forzato, suggerendo un atteggiamento positivo
• non hanno presentato differenze significative ai test cognitivi e di interazione sociale

Alla valutazione comportamentale è seguita la caratterizzazione compositiva del microbiota al fine di verificare se i ceppi individuati come marcatori di patologia fossero in grado di colonizzare ex novo.

In linea con i risultati clinici, anche i due gruppi di modelli murini hanno presentato un fenotipo batterico peculiare e analogo a quello dei donatori. La distinzione è attribuibile in particolar modo alle famiglie Aerococcaceae e Rikenellaceae.

Da ultimo, sono state analizzate le rispettive funzionalità batteriche a due settimane dall’intervento. Tra tutte le vie metaboliche, quelle per amminoacidi e lipidi hanno registrato il maggior livello di alterazione, in senso positivo, nel gruppo di modelli trapiantati con microbiota da paziente. In particolare, rispetto alla controparte, lo stesso gruppo ha registrato:

• elevati valori di glutammina nel siero e nell’ippocampo
• basse concentrazioni di glutammato nelle feci e ippocampo
• aumento di GABA ippocampale
• valori simili di glutammato e GABA nel siero, solo di GABA nelle feci
• diminuzione di svariati glicerofosfolipidi (fosfatidilcolina, fosfatidilserina ecc.) nel siero e ippocampo

Riassumendo quindi:

• i pazienti con schizofrenia presentano un microbiota intestinale alterato e una diversità batterica inferiore rispetto ai controlli sani
• la disbiosi in presenza di schizofrenia è specifica e relazionata alla gravità della malattia
• determinati ceppi batterici potrebbero essere utilizzati come marcatori diagnostici di patologia
• il trapianto di microbiota fecale da pazienti comporta la comparsa dei classici disturbi comportamentali legati alla patologia in questione
• la disbiosi tipica della schizofrenia influisce sul metabolismo di aminoacidi e lipidi coinvolti nell’asse intestino-cervello