La disbiosi intestinale e la perdita della tolleranza immunitaria nei confronti dei batteri commensali rappresentano oggi due elementi chiave nella patogenesi delle malattie infiammatorie croniche intestinali (in inglese Inflammatory Bowel Disease o IBD), che colpiscono quasi 7 milioni di persone nel mondo e circa 250 mila in Italia.
Diverse evidenze hanno dimostrato che la supplementazione di vitamina D aumenta la diversità del microbiota, favorisce la crescita di batteri benefici e contribuisce a ridurre lo stato infiammatorio nei pazienti con IBD.
Per questo, un team di ricercatori guidati da Giovanni Gubatan della Mayo Clinic e Raoul S. Sojwal della Stanford University School of Medicine hanno indagato gli effetti di 12 settimane di supplementazione sulla funzionalità immunitaria e intestinale in 48 pazienti con IBD e livelli insufficienti di vitamina D (18 ng/ml). Il 56,3% dei partecipanti era affetto da colite ulcerosa, mentre il restante 43,7% presentava malattia di Crohn. Attraverso il sequenziamento delle immunoglobuline e dell’rRNA 16S eseguito su campioni di sangue e feci raccolti prima e dopo il trattamento, gli autori hanno osservato un miglioramento di entrambi i parametri.
Oltre a una riduzione dell’infiammazione, il trattamento ha ripristinato lo stato di salute del microbiota, caratterizzato da una forte presenza di taxa legati alle IgA, come Lachnospiraceae e Blautia, che promuovono la tolleranza immunitaria. Mentre si è ridotto il numero di quelli associati alle IgG (diminuzione di Proteobacteria ed Enterococcaceae), nonché a un decorso clinico più sfavorevole. Lo studio è uscito in aprile su Cell Reports Medicine.
Il ruolo di IgA e IgG nelle IBD
Le immunoglobuline A (IgA) e G (IgG) rappresentano due dei principali mediatori della risposta immunitaria mucosale e svolgono un ruolo cruciale nel mantenimento dell’omeostasi intestinale.
In condizioni fisiologiche, le IgA rivestono un’ampia gamma di batteri commensali, contribuendo a preservare la barriera intestinale e alla tolleranza immunitaria. Nei pazienti con IBD, invece, il profilo di riconoscimento del microbiota da parte delle immunoglobuline si altera profondamente. Per esempio, nella colite ulcerosa una quota importante di batteri intestinali viene rivestita da IgG anziché da IgA, amplificando la risposta infiammatoria e contribuendo alla progressione della malattia.
La vitamina D aumenta i livelli di IgA
Tre mesi di supplementazione con 50.000 UI di vitamina D (ergocalciferolo) per via orale, somministrate una volta alla settimana, hanno determinato un incremento delle concentrazioni sieriche di 25(OH)D, intorno ai 20 ng/ml. E non solo. È stata rilevata anche una riduzione della calprotectina fecale, biomarcatore dell’infiammazione intestinale, da una media di oltre 1.000 μg/g a 722 μg/g, insieme a un miglioramento dei principali indicatori clinici di attività della malattia.
In seguito al trattamento, sono aumentati i livelli di IgA sia nelle feci sia nel siero, insieme al numero di batteri intestinali rivestiti da IgA: rispettivamente del 20% nei pazienti con colite ulcerosa e del 15% in quelli con malattia di Crohn. Il legame dei batteri con le IgG – correlate a un aumento della calprotectina fecale – e altre classi di anticorpi si è ridotto di una quota variabile dal 6 al 15%.
Il microbiota cambia composizione
L’integrazione con vitamina D ha portato a un aumento dell’abbondanza di Ruminococcaceae, Faecalibacterium, Roseburia, Oscillospira e Lachnospira e a una diminuzione di Enterobacteriaceae, Lactobacillaceae, Pediococcis, Corynebacterium e Burkholderiaceae.
Sono aumentati, inoltre, i taxa benefici legati alle IgA, tra cui Lachnospiraceae, Clostridiales, Blautia, Bacteroidetes e Ruminococcus. Al contrario, è stata osservata una riduzione del legame delle IgA a ceppi spesso associati a disbiosi e infiammazione intestinale, come Proteobacteria, Pseudomonadales, Pediococcus, Bacteroidetes, Fusobacteria, Actinomycetaceae, Lactobacillales, Acidobacteria e Gammaproteobacteria. Un andamento analogo è stato osservato anche per i batteri riconosciuti dalle IgG.
Il trattamento determina una riorganizzazione del metabolismo microbico
Le analisi metagenomiche hanno evidenziato profonde modificazioni delle funzioni metaboliche del microbiota associato alle IgA. In particolare, sono emerse alterazioni nel metabolismo di diversi amminoacidi, tra cui fenilalanina, cisteina, metionina, istidina, arginina, prolina e triptofano, accompagnate da una riduzione della degradazione di valina e isoleucina. Sono stati osservati cambiamenti anche nel metabolismo dei carboidrati e degli acidi grassi.
Al contrario, è aumentata l’attività di vie metaboliche coinvolte nella produzione di acidi grassi a catena corta, come il propanoato, nel metabolismo della tirosina e del galattosio e nella biosintesi di composti bioattivi come stilbenoidi e gingerolo
Anche il microbiota associato alle IgG ha mostrato un marcato rimodellamento funzionale, con alterazioni del metabolismo aminoacidico del metano e della degradazione del benzoato, insieme a un incremento della biosintesi delle betalaine.
L’impatto sul sistema immunitario
Il sequenziamento dell’RNA su cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC), ottenute prima e dopo il trattamento, ha permesso di osservare l’effetto della vitamina D sulle principali popolazioni immunitarie (cellule B, cellule T, monociti, cellule dendritiche, piastrine ed eritrociti). Dopo 12 settimane, le analisi differenziali hanno riportato un aumento dei linfociti T a doppia negatività, delle cellule dendritiche convenzionali di tipo 1, plasmacitoidi e AXL+SIGLEC6+ (ASDC). I ricercatori hanno rilevato anche l’attivazione di otto vie di segnalazione immunitaria, tra cui quella mediata dal BAFF (B-cell Activating Factor), molecola essenziale per la maturazione e la differenziazione delle cellule B.
Microbiota e immunità: una relazione bidirezionale
L’analisi genetica ha identificato 12 sottogruppi di cellule B α4β7+ e dieci sottogruppi di cellule T α4β7+. In entrambi i casi prevalevano popolazioni con funzione regolatoria, tra cui cellule T CD4 effettrici terminalmente differenziate (Temra), cellule T regolatorie naïve e citotossiche, cellule B regolatorie α4β7+ CX3CR1+ (che esprimono numerosi geni citotossici) e cellule B naïve CD28+ e IFN+.
Queste popolazioni erano associate a una minore attività di malattia e alla prevalenza di taxa benefici, tra cui Clostridiales, Firmicutes, Lachnospiraceae, Enterococcus e Pseudomonadaceae.
Infine, è stato osservato un calo di cellule proinfiammatorie tra cui gamma-delta, Th17 e natural killer, associate alla presenza di taxa tipici della disbiosi, come Proteobacteria e Gammaproteobacteria.
Conclusioni
I risultati dimostrano che l’integrazione di vitamina D favorisce una maggiore diversità del microbiota intestinale e contribuisce a ridurre l’infiammazione nei pazienti con IBD. Lo studio, tuttavia, presentava diversi limiti, come l’assenza di un placebo e un periodo di intervento limitato. Saranno quindi necessari studi randomizzati e con un follow up più lungo per confermare questi benefici e chiarire se possano essere ottenuti anche attraverso l’alimentazione o l’esposizione al sole.
