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Clostridium perfringens, potenziale trigger intestinale della sclerosi multipla

I ceppi di C. perfringens produttori di ETX sono agenti patogeni biologicamente plausibili in grado di innescare la demielinizzazione infiammatoria nella sclerosi multipla.
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Stato dell’arte
La sclerosi multipla è una malattia complessa del sistema nervoso centrale (SNC) e si ritiene che richieda un innesco ambientale. Tuttavia, non sono stati ancora identificati agenti ambientali biologicamente plausibili. La disbiosi intestinale è frequentemente osservata nei pazienti con sclerosi multipla, ma le specie che potrebbero essere responsabili della malattia non sono state ancora identificate.

Cosa aggiunge questa ricerca
I ricercatori hanno utilizzato la sensitive and quantitative PCR per rilevare in campioni fecali di pazienti con sclerosi multipla specifiche specie batteriche coinvolte nella patogenesi della patologia. Dai dati ottenuti è emersa una maggiore abbondanza di C. perfringens, un ceppo che produce la tossina epsilon (ETX), nell’intestino delle persone affette da sclerosi multipla rispetto agli individui sani. Inoltre, i ricercatori, utilizzando un modello murino di encefalomielite autoimmune sperimentale (EAE), hanno scoperto che la demielinizzazione infiammatoria indotta da ETX era simile alla distribuzione delle lesioni osservata nella sclerosi multipla.

Conclusioni
Questi risultati indicano che i ceppi di C. perfringens produttori di ETX sono agenti patogeni biologicamente plausibili in grado di innescare la demielinizzazione infiammatoria nella sclerosi multipla.

Alcuni studi recenti hanno suggerito che lo sviluppo della sclerosi multipla e la formazione delle lesioni richiedano un innesco ambientale in un individuo geneticamente suscettibile. Inoltre, in pazienti con sclerosi multipla è stato riscontrato uno squilibrio nel microbioma intestinale ed è stato dimostrato che alcuni microrganismi intestinali possono sia promuovere sia sopprimere l’autoimmunità

La neurotossina ETX prodotta da C. perfringens colpisce specificamente le cellule endoteliali nel sistema nervoso centrale e provoca un’alterazione dell’integrità della barriera emato-encefalica. Pertanto, potrebbe rappresentare un possibile fattore scatenante ambientale della sclerosi multipla. 

Un recente studio di Vartanian e colleghi, pubblicato sul Journal of Clinical Investigation, fornisce la prova che il ceppo di C. perfringens che produce ETX agisce come trigger ambientale per questa patologia

Gli autori hanno ipotizzato che i trigger ambientali della sclerosi multipla si presentino ripetutamente durante il decorso della malattia. In accordo con questa ipotesi, è stato osservato che la produzione di ETX si verifica quando i batteri C. perfringens di tipo B o D entrano nella fase di crescita logaritmica ed è quindi legata a una maggiore abbondanza di questi ceppi nel microbioma intestinale. 

Analizzando campioni fecali di 62 individui ed eseguendo esperimenti su modelli murini, Vartanian e colleghi hanno inoltre stabilito un legame tra i ceppi di C. perfringens produttori di ETX e la sclerosi multipla in campioni clinici. 

Inoltre, hanno scoperto che gli individui con questa patologia hanno una maggiore abbondanza di questi microbi nel loro microbiota intestinale rispetto a individui sani e che ETX da sola può causare demielinizzazione infiammatoria multifocale in presenza di immunizzazione attiva. 

L’identikit di C. perfringens 

C. perfringens è un batterio anaerobio gram-positivo che può produrre fino a sei tossine, con ceppi di tipo B e D portatori del gene etx. 

Questi ceppi possono essere trovati nell’intestino tenue dei mammiferi, compreso l’uomo, e sono presenti in un’ampia gamma di nicchie ecologiche. C. perfringens può persistere in vari ambienti grazie alla resistenza delle sue spore al calore, alle sostanze chimiche, alle radiazioni e alla pressione. Si ritiene che la colonizzazione dell’intestino tenue da parte di questi batteri in seguito all’esposizione ambientale e all’ingestione orale dipenda dalla genetica dell’ospite, dalla composizione del microbioma e da altri fattori, come il precedente uso di antibiotici

Diversi ruminanti ospitano C. perfringens di tipo D nel loro intestino tenue, ma di solito il numero di microrganismi è ridotto e la malattia clinica non si manifesta a meno che l’equilibrio microbico intestinale non venga alterato. 

Quando a questi animali vengono somministrate grandi quantità di carboidrati fermentescibili, l’amido non digerito passa nell’intestino tenue fornendo un substrato per la proliferazione di C. perfringens, che produce così grandi quantità di ETX. Questa tossina si lega alle cellule endoteliali del SNC alterando la permeabilità della barriera emato-encefalica e passando così nella circolazione sistemica

Questi batteri vengono espulsi con le feci e possono diffondersi nell’ambiente grazie alla loro capacità di sopravvivere per diversi mesi nel terreno. 

I ceppi di C. perfringens produttori di ETX nei pazienti con sclerosi multipla

Lo screening mediante PCR ha rivelato la presenza del gene etx nel 61% dei campioni di microbiota fecale raccolti da pazienti affetti da sclerosi multipla e nel 13% dei controlli. L’espressione di ETX è risultata significativamente associata allo stato della malattia e l’aumento del gene della tossina alfa (cpa) nel gruppo dei pazienti rispetto ai soggetti sani suggerisce che i primi potrebbero avere un ambiente gastrointestinale più adatto per la sopravvivenza e la crescita di C. perfringens

Questi risultati hanno mostrato che i pazienti con sclerosi multipla hanno maggiori probabilità di essere colonizzati a livello intestinale da ceppi di C. perfringens produttori di EXT rispetto alle persone sane.

ETX induce la demielinizzazione multifocale 

I ricercatori hanno poi condotto esperimenti su un modello murino di encefalomielite autoimmune sperimentale (EAE)  in cui gli animali sono stati immunizzati con un antigene della mielina, tipicamente una proteina o un peptide specifico. 

Gli animali immunizzati non sviluppano una malattia clinica del SNC a meno che non ricevano anche un’altra tossina che colpisce le cellule endoteliali a livello della barriera emato-encefalica. 

Gli autori hanno studiato gli effetti di C. perfringens produttore di EXT e hanno scoperto che i topi EAE trattati con questa tossina sviluppano una demielinizzazione multifocale tipica della sclerosi multipla e presentano molte lesioni nel cervelletto e nel corpo calloso

L’EAE indotta da ETX ha mostrato infiltrati mononucleari correlati alla demielinizzazione, infiltrando i linfociti CD4+ nel cervelletto e nel talamo. Nel complesso, l’ETX ha indotto la demielinizzazione infiammatoria multifocale in una distribuzione neuroanatomica coerente con la sclerosi multipla e con una forte correlazione tra infiltrati immunitari e demielinizzazione nel modello ETX-EAE. 

Conclusioni

In conclusione, questi risultati dimostrano una forte associazione clinica tra uno specifico batterio, la sua tossina e una diagnosi di sclerosi multipla. 

Inoltre, l’abbondanza di ceppi produttori di ETX di C. perfringens è significativamente elevata nel microbioma intestinale di pazienti con sclerosi multipla. 

Tuttavia, sarebbe interessante condurre una sperimentazione clinica per neutralizzare l’ETX o eliminare C. perfringens nell’ospite umano e osservarne le conseguenze.

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