Si è tenuto a Pisa il 9-10 Luglio 2026 la seconda edizione del Simposio GUT BARRIER, durante il quale gli aspetti scientifici, clinici e terapeutici di alcune condizioni che condividono alterazioni del microbiota intestinale e che hanno un aumento della permeabilità intestinale e un’alterazione della barriera epiteliale come comune denominatore.
Il Professor Carmelo Scarpignato ha tenuto una relazione dal titolo: Farmaci e Microbiota Intestinale: Interazioni e Conseguenze Cliniche. Non sono soltanto i farmaci a modificare il microbiota: i microrganismi intestinali possono a loro volta modificare metabolismo, efficacia e tossicità dei farmaci.
Sappiamo che gli antibiotici modificano il microbiota intestinale. Possono farlo anche altri farmaci?
Assolutamente sì. Ed è probabilmente il primo concetto che il medico dovrebbe portare a casa. Il microbiota intestinale non è influenzato soltanto dalla dieta, dall’età o dalle malattie. I farmaci rappresentano uno dei principali determinanti della sua variabilità interindividuale.
La cosa sorprendente è che questo vale anche per farmaci sviluppati per agire su bersagli completamente diversi dai microrganismi. Studi in vitro hanno dimostrato che circa il 24% dei farmaci diretti verso target umani possiede attività nei confronti di almeno una specie batterica commensale a concentrazioni compatibili con quelle raggiungibili nell’intestino. In altre parole, un farmaco può avere un’azione farmacologica primaria, quella per cui lo prescriviamo, ma anche numerose azioni secondarie. Una di queste può riguardare il microbiota. E, come accade per qualsiasi effetto farmacologico secondario, le conseguenze possono essere favorevoli, irrilevanti oppure indesiderate. Questo amplia considerevolmente il concetto tradizionale di interazione farmacologica: oltre alle interazioni tra farmaci dobbiamo cominciare a considerare anche quelle tra farmaci e microbiota.
Quali sono, nella pratica quotidiana, i farmaci non antibiotici per i quali questa interazione è meglio documentata?
L’elenco è sorprendentemente ampio. Comprende gli inibitori della pompa protonica, la metformina, i FANS, gli oppioidi, le statine e alcuni antipsicotici, solo per citare alcune delle classi più studiate. I meccanismi sono diversi: modificazione del pH intraluminale, metabolismo degli acidi biliari, alterazioni della motilità e della secrezione intestinale, effetti immunologici oppure azioni dirette sulla crescita batterica.
Questo è particolarmente importante nei pazienti anziani e nei soggetti in politerapia. Quando osserviamo una modificazione del microbiota in questi pazienti, attribuirla automaticamente alla malattia sottostante può essere fuorviante: una parte della cosiddetta disbiosi può essere iatrogena. È anche una delle ragioni per cui gli studi sul microbiota possono produrre risultati apparentemente discordanti se non considerano attentamente i farmaci concomitanti tra i principali fattori confondenti.
I PPI rappresentano probabilmente l’esempio più rilevante per il gastroenterologo. Che cosa succede al microbiota durante una terapia antisecretoria?
I PPI costituiscono un eccellente modello perché interferiscono con una delle principali barriere ecologiche del tratto gastrointestinale: l’acidità gastrica. Lo stomaco non è soltanto un organo digestivo. L’acido rappresenta anche una barriera nei confronti dei microrganismi ingeriti e di quelli provenienti dal cavo orale. Quando aumentiamo stabilmente il pH gastrico, aumentano la sopravvivenza e la proliferazione batterica. Esiste infatti una relazione molto chiara tra aumento del pH e carica batterica gastrica.
Gli studi più recenti hanno aggiunto un elemento particolarmente interessante: i PPI favoriscono la traslocazione del microbiota orale verso l’intestino. In volontari sani trattati con esomeprazolo è stato documentato, per esempio, un aumento di Streptococcus anginosus, mentre studi comparativi mostrano che questa trasmissione oral-to-gut è più pronunciata con i PPI rispetto agli H₂-antagonisti. Quindi non si tratta semplicemente di una generica perdita di diversità microbica: stiamo modificando la biogeografia dell’ecosistema gastrointestinale.
Queste modificazioni indotte dai PPI hanno conseguenze cliniche?
Questo è il punto fondamentale. Una variazione del microbiota ha interesse clinico soltanto se produce conseguenze per il paziente. Nel caso dei PPI, una delle associazioni meglio documentate è quella con la SIBO. Le meta-analisi mostrano un aumento significativo del rischio, e vi sono dati che suggeriscono una relazione con la durata dell’esposizione. La SIBO può a sua volta provocare meteorismo, distensione, dolore addominale, flatulenza e alterazioni dell’alvo. È quindi possibile che un paziente trattato cronicamente con un PPI sviluppi sintomi che vengono interpretati come una nuova patologia funzionale (come ad esempio la Sindrome dell’Intestino Irritabile), mentre possono almeno in parte rappresentare una conseguenza della terapia.
Vi è poi il problema delle infezioni enteriche. La riduzione della barriera acida e le modificazioni dell’ecosistema intestinale possono aumentare la suscettibilità ad alcuni enteropatogeni e a Clostridioides difficile. Naturalmente, questo non significa che i PPI siano farmaci pericolosi o che debbano essere sospesi quando appropriatamente prescritti. Significa piuttosto che, come per qualunque farmaco, indicazione, dose e durata devono essere periodicamente rivalutate.
Anche i FANS possono alterare il microbiota?
È un esempio particolarmente interessante perché qui microbiota e barriera intestinale sono strettamente interconnessi. L’enteropatia da FANS è molto più frequente di quanto generalmente si pensi e può manifestarsi con aumento della permeabilità, infiammazione, erosioni, ulcerazioni e sanguinamento del piccolo intestino. Diversi FANS producono inoltre modificazioni differenti della composizione del microbiota: non possiamo quindi parlare di un semplice “effetto di classe”.
Un dato particolarmente suggestivo presentato a Pisa è l’associazione fra SIBO e severità del danno intestinale: nei pazienti con lesioni severe del tenue la prevalenza di SIBO era del 59%, rispetto al 24% nei pazienti senza danno severo. Si crea quindi potenzialmente un circolo vizioso: farmaco → disbiosi → alterazione della barriera → infiammazione → ulteriore modificazione dell’ecosistema intestinale.
E gli oppioidi? In questo caso la stipsi è soltanto una conseguenza della ridotta motilità intestinale?
No. La classica opioid-induced constipation (OIC) è certamente legata all’attivazione dei recettori μ periferici, con riduzione della motilità e della secrezione intestinale. Ma oggi sappiamo che il fenomeno è più complesso. La terapia oppioide può associarsi a disbiosi, alterazione della barriera intestinale e traslocazione batterica, con possibili ripercussioni infiammatorie sistemiche. Nella mia relazione ho voluto sottolineare proprio questa sequenza fisiopatologica.
Ne deriva anche una conseguenza terapeutica interessante: gli antagonisti periferici dei recettori μ, i PAMORA, non devono essere considerati soltanto come “lassativi sofisticati”. Bloccando precocemente gli effetti intestinali degli oppioidi senza interferire con l’analgesia centrale, potrebbero contribuire anche a prevenire le alterazioni dell’ecosistema intestinale associate alla terapia cronica.
Con gli antibiotici il problema è ancora maggiore. Il microbiota ritorna sempre alla normalità dopo la fine della terapia?
Non necessariamente. Gli antibiotici rimangono uno dei più grandi successi della medicina moderna e sono ovviamente insostituibili quando indicati. Ma la loro attività non è limitata al patogeno che vogliamo eliminare: esercitano una pressione ecologica sull’intero ecosistema intestinale.
Durante il trattamento diminuisce la diversità microbica e vengono selezionate popolazioni resistenti. Dopo la sospensione vi è generalmente una tendenza al recupero, ma questo recupero può essere incompleto e alcuni cambiamenti possono persistere nel tempo. Inoltre, l’antibiotico può compromettere la colonization resistance, facilitando infezioni o sovrainfezioni, in particolare da C. difficile, e selezionare microrganismi portatori di geni di resistenza. Il messaggio clinico non è quindi “non usare antibiotici”, ma esattamente quello dell’antimicrobial stewardship: usarli quando servono, scegliere quello appropriato e limitare l’esposizione alla durata necessaria.
Finora abbiamo parlato di ciò che i farmaci fanno al microbiota. Ma nella sua relazione sottolinea che la relazione è bidirezionale. Che cosa significa?
È probabilmente il concetto più importante. Il microbiota intestinale può essere considerato come un vero e proprio organo metabolicamente attivo, dotato di un enorme patrimonio enzimatico. Questi enzimi possono trasformare i farmaci prima o dopo l’assorbimento, attivarli, inattivarli oppure produrre metaboliti differenti.
Di conseguenza, due pazienti che ricevono lo stesso farmaco alla stessa dose possono avere una risposta diversa non soltanto per differenze genetiche, epatiche o renali, ma anche perché possiedono ecosistemi microbici differenti. Il microbiota entra così a pieno titolo fra i determinanti della variabilità interindividuale della risposta farmacologica e può modificare sia la farmacocinetica sia la farmacodinamica, influenzando efficacia e sicurezza.
Può fare qualche esempio concreto di farmaci la cui attività dipende dai batteri intestinali?
Un esempio storico e molto elegante è la sulfasalazina, un farmaco ad attività antiinfiammatoria utilizzato in reumatologia e gastroenterologia. La molecola raggiunge il colon, dove le azoreduttasi batteriche scindono il legame azoico liberando mesalazina, cioè la componente terapeuticamente attiva a livello colico, e sulfapiridina. Senza il metabolismo batterico, quindi, il farmaco non funzionerebbe nello stesso modo.
Un altro esempio estremamente pratico riguarda il sodio picosolfato, un lassativo stimolante. È un profarmaco che deve essere trasformato dai batteri intestinali nel metabolita attivo. Nei pazienti che assumono antibiotici questa conversione può essere compromessa e il lassativo può perdere (o addirittura non avere) efficacia. Sono esempi molto semplici, ma dimostrano un principio generale: il microbiota può essere parte integrante del meccanismo d’azione di un farmaco.
Questo significa che in futuro dovremo aggiungere il microbiota alla farmacogenetica quando scegliamo una terapia?
È esattamente la direzione verso cui stiamo andando. Da qui nasce la farmacomicrobiomica, la disciplina che studia le interazioni tra farmaci, microbiota e ospite. La farmacogenetica ci ha insegnato che il patrimonio genetico può spiegare una parte della variabilità della risposta ai farmaci. Ma il genoma umano è relativamente stabile; il microbioma, al contrario, è estremamente dinamico e viene modificato da dieta, età, ambiente, malattie e dagli stessi farmaci.
Disponiamo ormai di numerosi esempi di enzimi microbici capaci di modificare la farmacocinetica di farmaci differenti. Questo apre una prospettiva affascinante: in futuro potremmo non limitarci a scegliere il farmaco sulla base delle caratteristiche del paziente, ma anche modulare il microbiota per rendere quel farmaco più efficace o meno tossico.
Qual è oggi il messaggio più importante per il medico pratico? Dobbiamo già analizzare il microbiota prima di prescrivere un farmaco?
No. Sarebbe prematuro e, nella maggior parte delle situazioni, non avrebbe oggi una ricaduta terapeutica dimostrata.
Il messaggio immediatamente applicabile è molto più semplice: quando prescriviamo un farmaco dobbiamo ricordarci che stiamo trattando contemporaneamente il paziente e il suo ecosistema microbico. Questo significa evitare terapie non necessarie, rivalutare periodicamente quelle croniche, prestare particolare attenzione alla politerapia e considerare un possibile contributo iatrogeno quando compaiono nuovi sintomi gastrointestinali. Ma soprattutto significa cambiare prospettiva. Per decenni la farmacologia ha considerato essenzialmente due protagonisti: il farmaco e l’ospite. Oggi sappiamo che ce n’è un terzo: il microbiota.
Esiste però già un settore della medicina nel quale lo studio del microbiota può avere una ricaduta terapeutica più concreta?
Sì: l’oncologia è probabilmente oggi il campo nel quale questa conoscenza sta acquisendo la maggiore rilevanza clinica.
In oncologia il microbiota non influenza soltanto il metabolismo diretto di alcuni farmaci. Può modificare la risposta immunitaria dell’ospite, il microambiente tumorale e quindi l’efficacia e la tossicità delle terapie antineoplastiche. Nella mia presentazione ho volutamente dedicato una delle conclusioni proprio al microbiota come possibile target per migliorare sia l’efficacia sia la sicurezza dei trattamenti oncologici.
Il fenomeno è particolarmente evidente con gli immune checkpoint inhibitors, soprattutto gli anticorpi anti-PD-1/PD-L1 e anti-CTLA-4. Numerosi studi hanno dimostrato che la composizione e la funzione del microbiota intestinale si associano alla probabilità di risposta all’immunoterapia. Un ecosistema microbico favorevole può facilitare l’attivazione dell’immunità antitumorale, mentre una disbiosi può contribuire a una risposta meno efficace. Le revisioni più recenti considerano ormai il microbioma intestinale un potenziale target terapeutico nell’immunoterapia oncologica.
Il microbiota può influenzare anche la tossicità dell’immunoterapia?
Sì, ed è il secondo elemento di grande interesse. Gli immune checkpoint inhibitors possono provocare eventi avversi immuno-mediati, fra i quali la colite rappresenta una delle complicanze gastrointestinali più importanti. Oggi sappiamo che il microbiota partecipa anche alla regolazione di questa risposta immunitaria e che determinati profili microbici si associano a una diversa probabilità di sviluppare immune-related adverse events.
La letteratura recente suggerisce quindi un concetto particolarmente interessante: lo stesso ecosistema intestinale può contribuire contemporaneamente all’efficacia e alla tossicità dell’immunoterapia. Questo significa che l’obiettivo futuro non sarà semplicemente avere “più” o “meno” batteri di una determinata specie, ma riuscire a modulare le funzioni del microbiota in modo da aumentare l’immunità antitumorale senza amplificare eccessivamente quella responsabile degli eventi avversi.
Anche per la chemioterapia tradizionale stanno emergendo associazioni fra specifiche configurazioni microbiche, risposta tumorale e tossicità, sebbene in questo campo la dimostrazione causale sia ancora meno avanzata rispetto all’immunoterapia.
Possiamo quindi dire che il principale futuro clinico del microbiota non sarà tanto “misurare la disbiosi”, quanto modificarla per migliorare una terapia?
Direi proprio di sì. È probabilmente il messaggio più importante. Per molte patologie oggi siamo ancora in una fase prevalentemente descrittiva: sappiamo che una determinata malattia si accompagna a una disbiosi, ma molto spesso non sappiamo se questa sia causa, conseguenza oppure semplicemente un epifenomeno. In oncologia, invece, stiamo iniziando a compiere il passaggio successivo: dal microbiota come biomarcatore al microbiota come target terapeutico.
L’obiettivo non sarà necessariamente quello, piuttosto semplicistico, di ottenere un microbiota “normale”, perché non esiste una singola composizione microbica ideale per tutti. Sarà piuttosto quello di creare un ecosistema funzionalmente favorevole al trattamento che stiamo utilizzando: capace, per esempio, di sostenere una risposta immunitaria antitumorale efficace e contemporaneamente di limitare la tossicità.
Questo potrà essere ottenuto, probabilmente, con strategie diverse: dieta, prebiotici, probiotici di nuova generazione, metaboliti microbici, consorzi batterici definiti o, in situazioni selezionate, FMT. Ma il principio è già molto chiaro: in futuro potremmo non limitarci a scegliere il farmaco più adatto al paziente; potremmo anche modificare il microbiota del paziente per rendere quel farmaco più efficace e più sicuro.
Immagino che la letteratura sull’argomento sia ricca e in crescita continua. Dove può il medico, quotidianamente impegnato nella pratica, clinica trovare utili strumenti di aggiornamento?
È in corso di stampa l’ultimo Trattato di Farmacologia, pubblicato dalla Minerva Medica e adottato da tutte le Facoltà di Medicine e dalle Scuole di Specializzazione, dove si trova un ampio capitolo di Farmacologia Digestiva, che ho redatto con il Prof. Giovanni Latella, Gastroenterologo dell’Università dell’Aquila e che discute quelle che oggi definiamo “Microbiota-directed Therapies”.
Il Prof. Lucio Capurso, illustre gastroenterologo Romano, ha recentemente pubblicato un volume dal titolo Farmacomicrobiomica (Edizioni Clorofilla) completo e piacevole da leggere, che raccoglie le interazioni tra molte classi di farmaci e il microbiota umano.
