Stato dell’arte
Alterazioni nel microbioma orale, fecale e pancreatico sembrerebbero avere un ruolo nell’eziologia e progressione di adenocarcinoma pancreatico duttale (PDAC). Quali siano gli attori maggiormente coinvolti rimane tuttavia ancora poco chiaro.

Cosa aggiunge questa ricerca
Scopo dello studio è stato quello di esplorare eventuali biomarcatori diagnostici nel microbiota fecale e salivare attraverso indagini di metagenomica.

Conclusioni
L’espressione di determinate specie batteriche appartenenti al microbiota fecale ha mostrato una buona accuratezza nel discriminare tessuti tumorali o meno, suggerendo come un’indagine non invasiva, come quella che può essere condotta sul materiale fecale di casi sospetti, possa risultare in una diagnosi precoce.

Una particolare “firma” del microbiota fecale potrebbe agevolare la diagnosi precoce di adenocarcinoma pancreatico duttale. Un’alterata espressione di determinate specie batteriche (Veillonella, Streptococcus ecc.) sembrerebbe infatti in grado di discriminare tessuto pancreatico tumorale e non con una buona accuratezza.

È quanto conclude lo studio di Ece Kartal e colleghi del European Molecular Biology Laboratory di Heidelberg (Germania), di recente pubblicato su Gut microbiota.

Adenocarcinoma pancreatico duttale: il problema della diagnosi

L’adenocarcinoma pancreatico duttale o PDAC è, non soltanto una delle forme più comuni di tumore al pancreas, ma anche la principale causa di mortalità da tumore al pancreas, nonostante la sua relativa bassa incidenza. 

L’elevata letalità di questa forma tumorale è causata molto spesso da un ritardo nella diagnosi data la generalità dei sintomi e opzioni terapeutiche limitate. 

La diagnosi ad oggi si basa principalmente su test di imaging (risonanze) e sulla ricerca dell’unico biomarcatore sierico approvato, il CA19-9 (carbohydrate antigen 19-9) che, benché sia secreto dalla massa tumorale, può registrare valori elevati anche in altre condizioni patologiche (ostruzione biliare per esempio). 

L’eziologia di PDAC è multifattoriale con svariati fattori predisponenti (diabete, pancreatite cronica, obesità ecc.) ai quali si è recentemente aggiunto anche un microbiota alterato. 

Gli studi sul microbiota 

Data la mancanza di adeguati strumenti di diagnosi e monitoraggio, i ricercatori hanno quindi voluto indagare meglio l’apporto del microbiota di 57 pazienti con PDAC, 29 con pancreatite cronica e 50 controlli sani. 

Le analisi metagenomiche e il confronto del microbiota prelevato da saliva, feci, tessuto pancreatico sano e tumorale hanno prodotto i risultati riassunti qui di seguito.

I batteri coinvolti

La messa a punto di un modello statistico ha permesso di individuare l’associazione tra questa forma di tumore del pancreas e una moderata alterazione nella composizione del microbioma. In particolare:

• nove specie batteriche in particolare hanno mostrato un’associazione specifica con la condizione tumorale. Veillonella atypica, Fusobacterium nucleatum/hwasookii e Alloscardovia omnicolens sono infatti risultate arricchite nei pazienti con PDAC, deplete invece Romboutsia timonensis, Faecalibacterium prausnitzii, Bacteroides coprocola e Bifidobacterium bifidum
• nessuna associazione significativa con PDAC invece nel microbiota salivare
• Methanobrevibacter smithii, Alloscardovia omnicolens, Veillonella atypica e Bacteroides finegoldii sono risultati essere le specie più fortemente correlate con PDAC e in grado quindi di discriminare pazienti da controlli sani.

La combinazione delle evidenze sui cambiamenti batterici e i livelli del più tradizionale marcatore sierico CA19-9 ha inoltre dimostrato di aumentare l’accuratezza e la sensitività della diagnosi. 

I ricercatori hanno quindi testato la riproducibilità delle associazioni osservate con un’altra coorte indipendente di soggetti (44 con PDAC, 32 controlli), con o senza l’inclusione di CA19-9. In entrambi i casi, le evidenze prodotte sono state confermate. 

Non solo. La loro validità è stata testata anche in un panorama più ampio, andando a considerare circa 6.000 database metagenomici corrispondenti a 25 studi clinici condotti in 18 Paesi e comprensivi di soggetti con pancreatite cronica, ma anche diabete, tumore al colon-retto, alla mammella, epatico ecc.

Alterazioni nelle secrezioni pancreatiche come conseguenza della crescita tumorale possono incidere sulle funzionalità digestive e, potenzialmente, anche sul microbiota intestinale e/o in altre aree. 

A tal proposito, dopo aver analizzato tutti i campioni fecali e salivari, biopsie di tessuto tumorale e sano è stato osservato come:

• il microbioma pancreatico sia inaspettatamente ricco e diversificato con almeno 13 generi presenti in oltre il 25% dei campioni. Tra questi, ad esempio, Lactobacillus spp, Akkermansia muciniphila e Bacteroides spp hanno mostrato un arricchimento nel tessuto tumorale vs non tumorale
• Veillonella spp, tipicamente arricchita nelle feci di pazienti con PDAC, ha mostrato un’elevata espressione anche nel microbiota salivare (100% dei soggetti) e fecale (87,5%). Sembrerebbero tuttavia differire le specie di Veillonella tra tessuto tumorale e quello sano adiacente
• Lactobacillus spp e Bifidobacterium spp sono risultati sia nel tessuto tumorale sia in quello sano seppur con differenze di composizione e analogie con popolazione batterica orale o fecale (non entrambe).

Conclusioni

Per riassumere quindi, la composizione del microbiota fecale sembrerebbe essere un valido target di indagine per una diagnosi precoce di adenocarcinoma pancreatico duttale, ancor più se integrata alla già in uso analisi di CA19-9.