L’obesità è una delle malattie croniche più diffuse a livello globale, causa almeno 2,8 milioni di decessi all’anno e ha un impatto significativo sul sistema sanitario.

La crescente percentuale di persone affette da obesità è associata all’aumento di diverse comorbidità, come malattie cardiovascolari, ictus, sindrome metabolica, diabete di tipo 2 e cancro.

Le attuali terapie anti-obesità disponibili sono limitate e associate a scarsa efficacia e a diversi effetti collaterali. La dieta e l’esercizio fisico hanno dimostrato di essere le armi più efficaci.

Microbiota e obesità

Il microbiota intestinale si è rivelato essere una componente chiave nello sviluppo dell’obesità e nel modulare la fisiologia e il metabolismo energetico dell’ospite.

Tuttavia, non sono ancora chiari i meccanismi esatti attraverso i quali i cambiamenti nel microbiota intestinale indotti dalla dieta influenzano i segnali intestino-cervello, il metabolismo dell’ospite e la regolazione dell’appetito.

È interessante notare che il microbiota del paziente obeso ha dimostrato di avere una maggiore capacità di ricavare energia dal cibo e contribuisce alla resistenza all’insulina, alla permeabilità intestinale, all’infiammazione di basso grado e alla deposizione di grasso dell’ospite.

Probiotici anti-obesità?

Nel complesso, la modulazione del microbiota intestinale sta emergendo come una strategia promettente per la gestione dell’obesità e dei disturbi correlati. Diversi ceppi probiotici con differenti effetti anti-obesità negli esseri umani sono stati identificati.

In uno studio pubblicato su EBioMedicine a firma di Timothy Dinan e John F. Cryan dell’APC Microbiome Ireland, University College Cork, in Irlanda, il ceppo batterico B. longum APC1472 ha dimostrato di modulare la segnalazione grelinergica in vitro, evidenziando il suo potenziale terapeutico come modulatore del metabolismo dell’ospite, dell’appetito e dell’obesità.

L’ormone endogeno grelina, il primo e solo noto peptide oressigeno periferico, regola il metabolismo e il dispendio energetico attraverso l’attivazione del suo recettore (GHS-R1a).

È stato anche dimostrato che i metaboliti derivati ​​dal microbiota intestinale influenzano la regolazione centrale dell’appetito. Ad esempio, alcuni ceppi batterici modificano la secrezione di peptidi intestinali, come il peptide simile al glucagone (GLP) 1, contribuendo così all’appetito ipotalamico e alla segnalazione di sazietà tramite le fibre nervose afferenti del nervo vago e tramite secrezione diretta nel sistema circolatorio.

Inoltre, i topi privi di microbiota mostrano una marcata diminuzione nell’espressione dei peptidi di sazietà intestinale, tra cui colecistochinina (CCK), peptide tirosina-tirosina (PYY) e GLP-1 e anche livelli circolanti inferiori di leptina e grelina.

I livelli sierici di grelina sono inversamente correlati con l’abbondanza di alcuni taxa batterici, comprese le specie Bifidobacterium e Lactobacillus; l’assunzione dell’oligofruttosio, prebiotico che favorisce la crescita di Bifidobacterium e Lactobacillus, diminuisce la secrezione di grelina negli esseri umani obesi. È interessante notare che gli individui obesi presentanola una attenuata soppressione postprandiale della grelina e un aumento notturno di grelina plasmatica.

Sebbene il sito preciso di azione della grelina sia alquanto controverso, l’elevata prevalenza del recettore GHS-R1a in tutto l’intestino tenue e crasso, ne fa un probabile sito per l’interazione con il microbiota intestinale rappresentando quindi un potenziale bersaglio terapeutico locale.

Lo studio irlandese su Bifidobacterium longum

Gli autori hanno quindi indagato la capacità di B. longum APC1472 di migliorare l’obesità indotta da dieta ad alto contenuto di grassi (HFD) nel topo (topi C57BL/6 nutriti con HFD in acqua potabile per 16 settimane),  osservando effetti benefici sull’adiposità e sul metabolismo. Sulla base di questi promettenti effetti nel modello preclinico, hanno poi voluto indagare se tale bifidobatterio potesse migliorare la sintomatologia dell’obesità negli adulti sani in sovrappeso/obesi, con l’obiettivo principale di determinare se un’integrazione giornaliera di 12 settimane di B. longum APC1472 riducesse l’indice di massa corporea (BMI), mentre l’obiettivo secondario era di indagare gli effetti sulla misura vita-fianchi (W/H, waist-to-hip ratio) e sui biomarcatori associati all’obesità, come i livelli di glucosio, insulina, HbA1c e grelina. Ulteriori obiettivi erano indagare l’impatto di B. longum APC1472 su composizione e diversità del microbiota intestinale, profilo infiammatorio periferico, profilo dell’ormone dello stress, stress percepito auto-riferito, ansia e sazietà.

Studio clinico sull’uomo

Nello studio di intervento sull’uomo, controllato in parallelo, i partecipanti hanno ricevuto B. longum APC1472 o un’integrazione con placebo per 12 settimane, durante le quali sono stati misurati gli esiti primari e secondari all’inizio e alla fine dell’intervento. In totale, sono stati esaminati 150 individui di cui  124 sono stati randomizzati nei gruppi di trattamento (placebo: n = 50; trattamento: n = 74).

Alla seconda visita, alla terza (dopo 6 settimane) e alla quarta (dopo 12 settimane) sono stati registrati anamnesi, segni clinici e misurazioni antropometriche . Sono stati raccolti campioni di sangue a digiuno (20 ml) per valutare glucosio, insulina, HbA1c, profili lipidici, profili ormonali sazietà/appetito e profili infiammatori. Sono stati raccolti campioni di saliva per la valutazione della risposta al risveglio del cortisolo, nonché un campione di feci per l’analisi del microbiota e la quantificazione degli acidi grassi a catena corta (SCFA). Sono stati somministrati questionari per valutare stress percepito, ansia, fame/sazietà, esercizio fisico e dieta. Ai partecipanti è stato chiesto di assumere una capsula al giorno contenente di 1×1010 CFU (Colony Forming Unit).

Criteri di inclusione erano: età compresa tra i 18 ei 65 anni; BMI compreso tra 28 e 34,9; rapporto W/H di 0,88 per i maschi e 0,83 per le femmine; I soggetti sono stati esclusi se erano in gravidanza, in allattamento o donne che desideravano una gravidanza; se avevano preso regolarmente probiotici; erano ipersensibili a uno qualsiasi dei componenti del prodotto in esame; erano gravemente immuno-compromessi; aveva il diabete mellito di tipo 1 o 2; aveva una storia di chirurgia bariatrica; aveva assunto farmaci anti-obesità nelle 12 settimane precedenti; ha partecipato attivamente o negli ultimi 3 mesi a un programma di dimagrimento o ha subito una variazione di peso superiore a 3 kg negli ultimi 3 mesi; era in terapia con metformina, farmaci antipsicotici o qualsiasi altro farmaco che lo sperimentatore ha stabilito potrebbe avere un impatto sui risultati dello studio; aveva iniziato l’uso di farmaci antiipertensivi, farmaci antidepressivi, statine entro 3 mesi dalla data di randomizzazione; aveva una storia di patologia gastrointestinale e / o ginecologica e / o urologica grave (ad es. cancro del colon, colite, morbo di Crohn, celiachia, endometriosi, cancro alla prostata) o intolleranza al lattosio; ha avuto una storia di abuso di droghe e / o alcol; aveva assunto antibiotici nelle 12 settimane precedenti la randomizzazione o integratori di vitamina D (> 5000 UI / giorno).

Il plasma sanguigno della visita 1 è stato utilizzato per misurare urea, creatinina, bilirubina, alanina aminotransferasi, fosfatasi alcalina, aspartato aminotransferasi, gamma-glutamil transferasi, proteine ​​totali, albumina, globulina, calcio, magnesio, fosfato, acido urico, colesterolo, colesterolo HDL, colesterolo LDL, trigliceridi totali, glucosio, emocromo completo. il sangue delle visite 2, 3 e 4 è stato utilizzato per misurare colesterolo totale, LDL, HDL, trigliceridi HbA1c, glucosio e insulina. Inoltre, il plasma sanguigno è stato valutato per i livelli di grelina attiva e per biomarcatori metabolici e infiammatori.

Risultati promettenti

Nel presente studio è stato dimostrato che un nuovo ceppo di Bifidobacterium longum APC1472, che in precedenza ha mostrato attenuare la segnalazione grelinergica, riduce l’aumento di peso corporeo, le dimensioni del deposito di grasso, la tolleranza al glucosio e i livelli di leptina in un modello murino preclinico di obesità indotta da HFD.

Nella susseguente valutazione di B. longum APC1472 in una coorte umana di individui sani in sovrappeso e obesi, è stato osservato un ridotto livello di glucosio nel sangue a digiuno.

La stratificazione e l’analisi della sottopopolazione umana obesa hanno rivelato che B. longum APC1472 era in grado di normalizzare i livelli di grelina attiva e la risposta al risveglio del cortisolo, entrambi disregolati nell’obesità. Ciò evidenzia il valore traslazionale di questa nuova specie di Bifidobacterium longum, da un modello murino preclinico a uno studio di intervento umano in cui questo probiotico influisce positivamente sui marcatori dell’obesità, che possono essere collegati agli effetti grelinergici precedentemente dimostrati.

In particolare, nel topo si è evidenziato che:

• nel modello murino preclinico, l’integrazione con B. longum APC1472 riduceva significativamente i depositi di grasso e l’aumento di peso corporeo nei topi nutriti con HFD, indipendentemente dall’apporto energetico.
• B. longum APC1472 ha ridotto significativamente i livelli di leptina circolante nei topi nutriti con HFD, il che è in linea con la riduzione delle dimensioni del deposito di grasso poiché la leptina viene rilasciata nel flusso sanguigno in proporzione alla massa grassa corporea. n particolare, i livelli circolanti di leptina erano aumentati nei topi nutriti con HFD rispetto ai topi alimentati con LFD senza alterazioni nell’espressione ipotalamica del recettore della leptina, suggerendo nessuna alterazione nella sensibilità della leptina, come precedentemente segnalato nell’obesità.
• non sono stati osservati cambiamenti nell’espressione ipotalamica dei peptidi oressigeni NPY e AgRP a seguito del completamento di B. longum APC1472 nei topi. Sia NPY che AgRP aumentano l’assunzione di cibo quando sovra-espressi o quando somministrati centralmente e topi nutriti con HFD dimostrano, come previsto, una diminuzione di entrambi questi peptidi oressigeni. B. longum APC1472 è in grado di normalizzare l’aumentata espressione ipotalamica del peptide anoressigeno CART nei topi nutriti con HFD, suggerendo un grado inferiore di squilibrio energetico e, quindi, una potenziale disfunzione metabolica ridotta rispetto ai topi nutriti con HFD.
• il CART è regolato dalla leptina e la sua espressione è positivamente correlata ai livelli di questa. Pertanto, i livelli ridotti di leptina osservati nel gruppo B. longum APC1472-HFD supportano anche la diminuzione dell’espressione CART osservata. Ciò evidenzia il potenziale di B. longum APC1472 per modulare l’espressione del gene ipotalamico coinvolto nell’omeostasi energetica e nella regolazione dell’appetito, che merita ulteriori indagini.

Sul modello umano si è evidenziato che:

• non è stata osservata alcuna differenza nell’outcome primario del BMI dopo l’integrazione con B. longum APC1472. La durata di 12 settimane dello studio sull’uomo potrebbe essere stata troppo breve per vedere cambiamenti significativi nel BMI e nella razione W/H.
• l’uso di una miscela di ceppi batterici, incluso B. longum APC1472, potrebbe comportare una maggiore efficacia del trattamento, poiché alcune prove suggeriscono che i probiotici multi-ceppo possono essere più efficaci.
• l’età influisce sulla distribuzione del grasso corporeo e sul metabolismo aumentando sia il rischio sia la gravità dello sviluppo dell’obesità.

Conclusioni

Nel complesso, il trattamento con B. longum APC1472 non ha avuto un impatto importante sulla composizione del microbiota oltre al parziale ripristino dei livelli di Bifidobacterium in soggetti alimentati con HFD.

Mentre la modulazione della segnalazione del recettore della grelina da parte del ceppo APC1472 di B. longum può aver contribuito a un profilo metabolico migliorato, non si possono escludere altri effetti benefici anti-obesità.

Pertanto, sono necessari studi futuri per indagare ulteriormente i meccanismi e metaboliti attraverso i quali B. longum APC1472 modula l’omeostasi del glucosio dell’ospite, con un focus sul sistema grelinergico.

Con questo studio è stato dimostrato il potenziale promettente di B. longum APC1472 da sviluppare come prezioso supplemento nei markers specifici dell’obesità, possibilmente attraverso il sistema grelinergico.

In particolare, la diminuzione del glucosio plasmatico a digiuno indotta da B. longum APC1472 può avere implicazioni clinicamente significative per la salute e in particolare nei pazienti affetti da diabete mellito alimentare e quello di tipo 2.