Helicobacter pylori: lo sviluppo di ulcere e tumori gastrici dipende dal microbiota

8 Giu 2018

University of Washington, Seattle, WA
Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, WA
 (studio originale)

Una diversa composizione batterica comporta una differente risposta alla medesima infezione da Helicobacter pylori all’interno della stessa specie animale.
È quanto conclude lo studio di Zhongming Ge e colleghi, recentemente pubblicato su Scientific Reports.

L’infezione da Helicobacter pylori colpisce circa il 50% della popolazione mondiale comportando nel 10% dei casi lo sviluppo di ulcere gastriche o duodenali e nel 1-3% tumori gastrici.

La patogenicità di questo batterio è influenzata da molteplici fattori: non a caso soltanto alcuni degli individui che ne sono portatori o tra quelli infetti sviluppa complicazioni.

Tra i principali aspetti discriminanti l’una e l’altra situazione sembrerebbe esserci la composizione iniziale del microbiota intestinale.

Per verificare questa ipotesi, i ricercatori del Massachussetts Institute of Technology (MIT) hanno analizzato e confrontato la severità della patologia gastrica indotta da H. pylori, l’espressione di mediatori infiammatori specifici, la composizione del microbiota intestinale e il tasso di colonizzazione di determinati batteri in risposta all’infezione in modelli murini C57BL/6 allevati rispettivamente dal laboratorio Jackson (modelli Jak) e dal Taconic Bioscence (modelli Tac).

Per entrambi i modelli infettati, ossia Jak e Tac, sono stati previsti i corrispettivi di controllo non portatori di infezione.

La scelta di questi modelli è giustificata in base alla loro predisposizione nel generare metaplasie (trasformazione di un tessuto differenziato in un altro di natura e origine diversa) a livello di mucosa, caratteristica evidenziata anche in patologie gastriche dell’uomo, che si aggravano ulteriormente in presenza di H. pylori.

Ecco dunque i principali risultati ottenuti attraverso diverse tecniche di analisi.

Nei modelli Tac, Helicobacter pylori causa metaplasie alla mucosa gastrica più severe

Questa diversa risposta all’infezione in termini di intensità è sostenuta da un’analoga differenza nella concentrazione dei marcatori specifici di metaplasia, Tff-2 e GSII-lecitina.

Nel dettaglio:

  • L’espressione di Tff-2 è risultata maggiore nei Tac, in particolare a livello dello stomaco;
  • GSII-lecitina è risultata notevolmente incrementata in entrambi i modelli infetti rispetto ai controlli benché i Tac abbiano mostrato in assoluto i livelli maggiori;

Livelli di colonizzazione gastrica di H. pylori più alti nei modelli Jak

Tutti i modelli Jak in studio sono infatti risultati positivi a H. pylori con concentrazioni 8 volte superiori ai Tac, sebbene in maniera non statisticamente significativa.

Al contrario, tra questi ultimi solo 6 su 10 hanno presentato livelli apprezzabili di colonizzazione.

I modelli Tac sviluppano una risposta IgG mediata superiore ai Jak

Essendo le IgG marcatori surrogati della risposta all’infezione da H. pylori, ne sono state valutate le concentrazioni nei rispettivi modelli.

Tra i risultati più significativi abbiamo che:

  • I Tac mostrano una risposta Th1 associata a IgG2C superiore rispetto ai Jak;
  • complessivamente i livelli totali di IgG e Th2 associati a IgG1 sono risultati comparabili in entrambi i modelli.

In base a dati precedenti, i ricercatori hanno potuto notare come in seguito a infezione con H. pylori in modelli C57BL/6 aumentati sia la presenza di citochine pro-infiammatorie gastriche come Ifnγ, Tnfα, Il-1β (tipo-Th1), Il-17A (tipo-Th17), Il-22 (tipo-Th22) sia di alcuni mediatori anti-infiammatori come Il-10 e Foxp3.

Oltre a valutare l’espressione di questi parametri nei due differenti modelli e nei rispettivi controlli si è inoltre determinata quella di RegIIIy, gene codificante per un peptide antimicrobico.

  • L’espressione di mRNA si è mostrata incrementata in entrambi i modelli rispetto ai controlli sani per tutti i geni testati ad eccezione di Il-22;
  • i modelli Jak infetti hanno riscontrato una aumentata espressione gastrica di Il-1β, Il-17A and RegIIIγ in confronto ai Tac;
  • nessuna differenza si è invece dimostrata per Ifnγ, Tnfα, Il-10 e Foxp3 gastrici tra i due modelli infetti;
  • il-17A e Ifnγ a livello di ileo sono risultati più elevati nei Tac.

H. pylori e colonizzazione di batteri SFB nell’intestino crasso

I batteri SFB, ovvero “batteri filamentosi segmentati”, promuovono la risposta pro-infiammatoria Th17-mediata oltre che giocare un ruolo importante nell’attivazione di quella controllata da IgA.

Si è andato quindi a valutare il loro livello di espressione nei rispettivi modelli in quanto agenti di risposta immunitaria.

  • Tutti i modelli Jak sono risultati negativi a SFB;
  • SFB sono stati riscontrati nelle feci e nell’ileo di tutti i Tac mentre solo alcuni li hanno espressi anche a livello di cieco e colon.

Tac e Jak presentano un microbioma differente a livello di stomaco, colon e feci

Per il confronto dei microbiomi tra Tac e Jak, infetti e non, sono stati considerati gli indici di Shannon e di alpha diversity oltre che analizzate nel dettaglio le differenze emerse.

Di seguito i risultati principali:

  • Complessivamente i valori di alpha diversity riferiti a stomaco, colon e feci si sono dimostrati comparabili nei due modelli benché i Tac abbiano presentato dati di alpha diversity leggermente superiori a livello di colon e feci rispetto ai Jak;
  • analisi PCoA di beta diversity hanno evidenziato diversità strutturali della comunità batterica di stomaco e feci tra i due modelli;
  • la comunità batterica del colon nei modelli Jak presenta una predominanza di Firmicutes (75.52%), Bacteroidetes (21.44%) e Tenericutes (1.88%) mentre Firmicutes (92.07%) è in assoluto il ceppo più espresso nel colon dei Tac;
  • a livello fecale, i Jak hanno mostrato alti livelli di Bacteroidetes (66.25%)  e Firmicutes (31.63%), situazione invertita nelle feci dei Tac con Firmicutes (78.36%) seguiti da Bacteroidetes (17.91%).

Microbiota gastrico perturbato in modo differente nei due modelli

Le analisi PCoA evidenziano come H. pylori alteri notevolmente la struttura del microbioma gastrico, nel colon e nelle feci nei Jak mentre nei Tac a presentare variazioni sia solo la componente batterica del colon.

Nel dettaglio, se confrontati con i rispettivi controlli:

  • I modelli Jak infetti mostrano un incremento di Helicobacteraceae (H. pylori) nello stomaco e di Dehalobacteriaceae nel colon e feci. A ciò si accompagna una diminuzione di Bifidobacteriaceae (stomaco, colon e feci), Anaeroplasmataceae (stomaco e feci), Clostridiaceae (stomaco), Coribacteriaceae (colon) e Turicibacteriaceae (feci);
  • il microbioma dei modelli Tac al contrario non è risultato particolarmente alterato in seguito a H. pylori. Sono tuttavia emerse differenze nell’espressione di Helicobacteraceae (stomaco), Lactobacillaceae (colon e feci) e Mogibacteriaceae (feci), aumentati rispetto ai controlli.

Metagenomica predittiva

I ricercatori, attraverso la tecnica in silico PICRUSTt, hanno potuto ipotizzare le differenze funzionali delle due comunità batteriche, Jak vs Tac.

92 via metaboliche KEGG sono risultate differentemente espresse nei due modelli, 49 incrementate nei Jak e 43 nei Tac.

  • I modelli Jak a livello di stomaco hanno presentato molto attive le vie di metabolismo amminoacidico, il sistema endocrino e di biosintesi di metaboliti secondari o di glicani;
  • nei Tac è risultato più incrementato il metabolismo lipidico, dei cofattori e delle vitamine e la biodegradazione degli xenobioti.

In conclusione, sulla base di questo studio, possiamo dunque affermare che:

  • L’infezione di H. pylori comporta un aumento di trascrizione gastrica di Il-1β e Il-17A nei modelli Jak rispetto ai Tac oltre che a una maggiore colonizzazione dello stesso H. pylori;
  • i modelli Tac presentano una metaplasia mucosale più severa dei Jak e associata a una risposta Th1-IgG2c;
  • l’abbondanza e l’uniformità del microbioma di stomaco, colon e feci differisce notevolmente tra Jak e Tac;
  • H. pylori altera maggiormente la struttura della componente batterica dei Jak rispetto ai Tac.

Tutte queste evidenze sottolineano dunque come sia fondamentale la componente batterica di partenza nel determinare una risposta più o meno marcata a un agente infettivo.

Questi dati suggeriscono inoltre a tutti i ricercatori di valutare con attenzione la tipologia di animali che utilizzano nei loro esperimenti in quanto, le condizioni di allevamento come in questo caso, piuttosto che una differente specie può comportare notevoli alterazioni nei risultati che si andranno a ottenere dai vari test.

Silvia Radrezza

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