Specifici ceppi di Klebsiella potrebbero contribuire alle malattie croniche intestinali e metaboliche attraverso attività che vanno dalla produzione di istamina ed etanolo al danneggiamento del DNA. È il quadro delineato dalla review pubblicata su Nature Reviews Microbiology, con Serena Porcari come prima autrice e coordinata da Gianluca Ianiro, dell’Università Cattolica del Sacro Cuore e della Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS di Roma.
Il lavoro riunisce studi osservazionali e sperimentali che ampliano il ruolo attribuito a questo genere batterico, tradizionalmente associato a polmoniti, infezioni urinarie e del torrente ematico. La prospettiva è individuare i ceppi e le funzioni microbiche che favoriscono la malattia, per sviluppare interventi mirati. Gli autori precisano tuttavia che gran parte delle evidenze meccanicistiche proviene da modelli murini o da esperimenti in vitro.
Dal batterio presente nell’intestino al patobionte
Klebsiella appartiene alla famiglia delle Enterobacteriaceae e può colonizzare l’intestino umano. La sua presenza non equivale necessariamente a una condizione patologica: il comportamento dipende dalle caratteristiche del microrganismo, dalle difese dell’ospite e dall’ecosistema microbico circostante.
È in questo equilibrio che si colloca il concetto di patobionte, un microrganismo il cui potenziale dannoso può manifestarsi quando l’omeostasi viene compromessa. Alterazioni del microbiota possono favorirne l’espansione, la colonizzazione di sedi diverse da quelle abituali e l’attivazione di risposte immunitarie inappropriate.
Capsula, capacità di acquisire ferro, sistemi di secrezione e produzione di metaboliti concorrono al potenziale patogeno. Queste proprietà, però, non sono distribuite uniformemente: attribuire lo stesso significato clinico a tutte le specie, o a tutti i ceppi della stessa specie, rischia di nascondere differenze decisive.
IBD: barriera intestinale e risposta immunitaria
Nelle malattie infiammatorie croniche intestinali, diverse specie di Klebsiella risultano arricchite rispetto ai controlli sani. In alcune coorti, la loro maggiore abbondanza è associata all’attività di malattia e alla gravità dei sintomi.
Gli studi sperimentali aiutano a interpretare queste associazioni. Un ceppo di K. pneumoniae isolato dal microbiota orale di pazienti con IBD ha colonizzato l’intestino di topi germ-free, inducendo una risposta caratterizzata dall’espansione dei linfociti T helper 1 e da infiammazione mucosale. Il cavo orale potrebbe quindi rappresentare un serbatoio di patobionti capaci di insediarsi nell’intestino in condizioni a loro favorevoli.
Un altro esempio riguarda K. variicola, isolata dal tessuto adiposo mesenterico di pazienti con malattia di Crohn. Nei modelli murini, il batterio ha aggravato la colite attraverso un sistema di secrezione di tipo VI, associato all’alterazione della proteina ZO-1 e all’integrità della barriera epiteliale. Il silenziamento del sistema ha attenuato questi effetti.
Sono risultati che sostengono un contributo attivo di determinati ceppi all’infiammazione, senza dimostrare che l’espansione di Klebsiella rappresenti una causa universale delle IBD.
Intestino irritabile: il collegamento passa anche dall’istamina
Nella sindrome dell’intestino irritabile, uno dei meccanismi più interessanti coinvolge la produzione microbica di istamina.
La review descrive un ceppo di K. aerogenes, identificato in un sottogruppo di pazienti con IBS e livelli urinari elevati di istamina, capace di convertire l’istidina alimentare in istamina grazie all’enzima istidina decarbossilasi.
Nei topi germ-free, il trasferimento del microbiota fecale di pazienti portatori di questo ceppo ha indotto iperalgesia viscerale. Il fenomeno coinvolgeva l’attivazione del recettore istaminergico H4 e il reclutamento e l’attivazione dei mastociti. L’inibizione farmacologica del recettore ha ridotto sia l’infiltrazione mastocitaria sia l’ipersensibilità nei modelli sperimentali.
Il dato collega una funzione batterica a un meccanismo del dolore viscerale. Non implica, però, che tutti i pazienti con IBS condividano questa via patogenetica.
Anche nella sovracrescita batterica del tenue, o SIBO, Klebsiella è associata a modificazioni dell’ecosistema duodenale. La fermentazione dei carboidrati e la produzione di gas possono contribuire ai sintomi, mentre l’espansione di K. pneumoniae è stata associata a livelli più elevati di mediatori proinfiammatori.
Etanolo microbico e salute del fegato
Alcuni ceppi di K. pneumoniae, K. quasipneumoniae e K. variicola producono quantità elevate di etanolo attraverso la fermentazione degli zuccheri. Questa attività è rilevante nella sindrome dell’autoproduzione di alcol, una rara condizione nella quale possono comparire manifestazioni di intossicazione senza assunzione di bevande alcoliche.
Il possibile impatto si estende alla malattia epatica steatosica associata a disfunzione metabolica, o MASLD. In uno degli studi discussi, ceppi di K. pneumoniae ad alta produzione di etanolo erano presenti in circa il 60% dei pazienti, contro meno del 7% dei controlli sani: un risultato però riferito alla popolazione studiata, non una stima generalizzabile.
La somministrazione ai topi di ceppi isolati dai pazienti ha indotto steatosi epatica, mentre la loro eliminazione mirata ha prevenuto lo sviluppo della malattia nel modello sperimentale. Altri risultati collegano l’etanolo microbico a disfunzione mitocondriale, stress ossidativo e danno aegli epatociti.
Queste osservazioni sostengono la plausibilità di un contributo microbico al danno epatico, la cui rilevanza va definita nei diversi sottogruppi di pazienti.
Genotossine e tumore del colon-retto
Il potenziale coinvolgimento nella carcinogenesi riguarda soprattutto ceppi capaci di produrre metaboliti genotossici.
Tra questi figura la colibactina, codificata dall’isola genica pks, che può danneggiare il DNA e favorire instabilità genomica. Alcuni ceppi di K. pneumoniae e K. aerogenes possiedono questo apparato genetico. Nei modelli sperimentali descritti, specifici ceppi hanno favorito proliferazione cellulare, infiammazione o progressione delle lesioni tumorali.
Un secondo composto è la tilimicina, prodotta da alcuni ceppi di K. oxytoca. Nei topi, l’esposizione ha provocato danni al DNA e accumulo di mutazioni nelle cellule dell’epitelio e nelle cellule staminali del colon.
Anche in questo caso, il livello di risoluzione del ceppo è essenziale. Altri ceppi di K. oxytoca hanno mostrato effetti protettivi nei modelli murini, contrastando la colonizzazione da parte di K. pneumoniae attraverso la competizione per i nutrienti.
Consorzi batterici e fagi: le prospettive terapeutiche
Accanto agli antibiotici impiegati contro le infezioni, la review analizza interventi che mirano a modificare l’ecosistema intestinale o a colpire selettivamente i patobionti.
Il trapianto di microbiota fecale è stato studiato per la decolonizzazione da microrganismi multiresistenti, con risultati incoraggianti, ma eterogenei. Gli autori sottolineano la necessità di studi randomizzati adeguatamente dimensionati per definirne efficacia, sicurezza e durata degli effetti.
I consorzi microbici e i live biotherapeutic products offrono una possibilità di intervento più definita. In un modello murino di infiammazione intestinale, un consorzio di 18 ceppi commensali ha soppresso un ceppo di K. pneumoniae associato alle IBD attraverso la competizione per il gluconato, attenuando l’infiammazione.
Un’altra strada è rappresentata dai batteriofagi. Un cocktail di cinque fagi diretti contro specifici ceppi di K. pneumoniae ha ridotto la loro abbondanza e la gravità dell’infiammazione nei topi. Le verifiche in un sistema intestinale artificiale e uno studio pilota in volontari sani costituiscono passaggi preliminari, non una dimostrazione di efficacia terapeutica nei pazienti con IBD.
La sfida clinica è quindi distinguere quando Klebsiella contribuisca direttamente alla malattia, quando amplifichi un processo già avviato e quando rappresenti una conseguenza della disbiosi. Integrare metagenomica a livello di ceppo, analisi funzionali e studi longitudinali nell’uomo sarà determinante per trasformare questi meccanismi in bersagli terapeutici validati.
