Stato dell’arte
I pazienti in unità di terapia intensiva (ICU) subiscono cambiamenti significativi nel loro microbiota intestinale che sono stati associati a un rischio più elevato di infezioni trasmesse in ospedale ed esiti avversi. I meccanismi alla base di questa connessione non sono ancora del tutto chiari. Studi condotti sui topi e sull’uomo hanno dimostrato che il microbiota intestinale svolge un ruolo nel mantenimento dell’omeostasi immunitaria complessiva. Inoltre, gli squilibri nel microbiota intestinale possono provocare un indebolimento delle difese immunitarie contro le infezioni.

Cosa aggiunge questa ricerca
Un recente studio prospettico di coorte longitudinale su pazienti gravemente malati dimostra che il microbiota intestinale e l’immunità funzionano all’unisono come un metasistema, dove le alterazioni del microbiota intestinale coincidono con la compromissione delle difese dell’ospite e l’elevata incidenza di infezioni nosocomiali. Utilizzando il sequenziamento del gene 16s rRNA di campioni prelevati mediante tamponi rettali e la tecnica di citometria di massa per profilare singole cellule nel sangue, i ricercatori hanno osservato che il microbiota e la risposta immunitaria durante la malattia critica acuta sono strettamente collegati. I risultati hanno mostrato in particolare un aumento significativo di Enterobacteriaceae nel microbiota intestinale, che corrispondeva a risposte delle cellule immunitarie mieloidi disregolate, infiammazione sistemica e una riduzione dei meccanismi di difesa adattativa dell’ospite. Lo studio ha anche scoperto che l’aumentata presenza di Enterobacteriaceae è associata a risposte immunitarie innate compromesse, inclusi neutrofili immaturi e ipofunzionali. Ciò ha comportato un rischio più elevato di infezioni da vari agenti patogeni batterici e fungini.

Conclusioni
Questo studio indica che un metasistema alterato che collega il microbiota intestinale e la risposta immunitaria sistemica potrebbe portare a una ridotta difesa dell’ospite e a una maggiore vulnerabilità alle infezioni acquisite in ospedale nei casi di malattia grave.

I pazienti gravemente malati che richiedono interventi di supporto vitale nelle unità di terapia intensiva hanno un alto rischio di sviluppare infezioni acquisite in ospedale, che possono aumentare il loro rischio di mortalità. 

Questa suscettibilità alle infezioni è legata alla ridotta capacità del sistema immunitario di difendersi dagli agenti patogeni, nonché all’uso di dispositivi medici che compromettono le barriere fisiche nel corpo. 

Le infezioni acquisite in terapia intensiva sono generalmente causate da agenti patogeni non tipicamente associati a malattie invasive in individui sani, indicando una difesa dell’ospite gravemente compromessa. 

I meccanismi che portano alla disfunzione immunitaria nei pazienti critici non sono però ancora chiari. 

Precedenti studi hanno dimostrato che i microbi intestinali presenti nell’intestino e in altri compartimenti sistemici svolgono un ruolo cruciale nel mantenimento dell’equilibrio immunitario e nella protezione dell’ospite. 

I pazienti gravemente malati manifestano gravi squilibri del microbiota intestinale, o disbiosi, come osservato per esempio in terapia intensiva, con conseguente aumento del rischio di esiti avversi, comprese le infezioni. 

Un recente studio di Mc Donald e colleghi, pubblicato sulla rivista Nature Medicine, ha mostrato che il microbiota intestinale e la risposta immunitaria sistemica in pazienti critici sono funzionalmente integrati come un metasistema dinamico e la disbiosi di questo metasistema è associata alla progressiva espansione di Enterobacteriaceae nel microbiota intestinale, a una disregolazione dell’immunità innata e un aumento dell’incidenza di infezioni nosocomiali batteriche e fungine. 

Nello studio sono stati arruolati 51 adulti in condizioni critiche ricoverati in terapia intensiva medica, chirurgica, traumatologica e neurologica a Calgary. 

Un’analisi multi-omica prospettica, longitudinale e integrata del microbiota fecale, nonché della risposta immunitaria e infiammatoria cellulare sistemica, ha indicato un’alterazione nella composizione del microbiota intestinale caratterizzata da un progressivo arricchimento di Enterobacteriaceae che innesca una disregolazione dell’immunità innata, che a sua volta causa una compromissione delle difese dell’ospite e una maggiore vulnerabilità alle infezioni batteriche e fungine acquisite negli ospedali. 

Infezioni nosocomiali e microbiota intestinale in pazienti critici 

L’analisi della composizione del microbiota fecale da campioni prelevati mediante tamponi rettali ha rivelato uno stato di disbiosi intestinale nei pazienti malati rispetto ai volontari sani, con riduzione della diversità tassonomica e della ricchezza. 

Inoltre, è stata osservata una progressiva alterazione della biodiversità e della composizione, caratterizzata dalla perdita di microbi anaerobi commensali e dalla comparsa di Enterococcaceae ed Enterobacteriaceae. 

La disbiosi del microbiota batterico fecale è stata osservata al momento del ricovero in terapia intensiva e sono stati rilevati cambiamenti dinamici e progressivi durante la fase acuta della malattia critica.

Enterobacteriaceae è risultata la principale famiglia associata al cambiamento nel tempo della diversità del microbiota nei pazienti in terapia intensiva. I ricercatori hanno osservato un’abbondanza relativa di Enterobacteriaceae maggiore nei pazienti in condizioni critiche rispetto ai controlli sani, con variabilità individuale del paziente che è risultata dinamica durante la prima settimana di ricovero in terapia intensiva. 

Inoltre, l’arricchimento progressivo delle Enterobacteriaceae è stato collegato a una riduzione della stabilità complessiva della comunità batterica. 

È interessante notare che i pazienti con progressivo arricchimento di Enterobacteriaceae presentavano un rischio significativamente più elevato di infezione o morte rispetto ai pazienti con ridotti livelli di Enterobacteriaceae. 

Disbiosi del metasistema microbiota-immunitario nei pazienti in terapia intensiva

Gli autori hanno poi condotto un’analisi completa delle cellule immunitarie e infiammatorie presenti nel sangue di ciascun paziente. 

Nei pazienti critici sono stati osservati cambiamenti significativi nell’immunità innata e adattativa, che si sono evoluti durante la prima settimana di ricovero. La risposta immunitaria cellulare in caso di malattia critica acuta era dominata da un aumento precoce e prolungato dei neutrofili, insieme alla deplezione dei linfociti T e B, nonché delle cellule natural killer e dei fattori infiammatori. 

Sono state inoltre osservate interazioni significative tra taxa microbici e componenti immunitari nei pazienti in terapia intensiva rispetto ai volontari sani.

L’aumentata connessione tra microbiota e sistema immunitario è stata sostenuta durante la fase iniziale della malattia critica e le associazioni tra Enterobacteriaceae e mediatori cellulari e infiammatori sono risultate uniche rispetto a tutte le altre famiglie microbiche. 

In particolare, sono state osservate forti correlazioni tra l’abbondanza di Enterobacteriaceae e risposte immunitarie innate con mediatori infiammatori sistemici, mentre non sono state rilevate correlazioni durante la fase acuta. 

Sono stati inoltre osservati cambiamenti nell’entità delle correlazioni tra Enterobacteriaceae e il sistema immunitario infiammatorio e innato, mentre non è stata rilevata alcuna differenza significativa a livello dei mediatori infiammatori circolanti tra pazienti con e senza arricchimento progressivo di Enterobacteriaceae. 

Nel complesso, questi dati dimostrano che il microbiota e la dinamica immunitaria cellulare durante la malattia critica acuta funzionano come un metasistema integrato e identificano il progressivo arricchimento di Enterobacteriaceae come possibile driver della disbiosi globale del metasistema. 

Abbondanza di Enterobacteriaceae compromette il sistema immunitario innato

Gli autori dello studio hanno poi scoperto che l’insieme delle cellule immunitarie innate, ma non adattative, era significativamente diverso tra i pazienti con e senza arricchimento progressivo di Enterobacteriaceae. 

Questa differenza era caratterizzata da grandi spostamenti nei cluster di neutrofili, con un impatto più limitato su monociti, cellule dendritiche e linfociti innati. In particolare, nei pazienti in terapia intensiva sono state osservate forti correlazioni tra l’abbondanza relativa di Enterobacteriaceae e l’aumento dei neutrofili immaturi e la diminuzione dei neutrofili maturi. I risultati ottenuti rivelano quindi che una maggiore suscettibilità alle infezioni nosocomiali nell’ambito dell’arricchimento progressivo di Enterobacteriaceae è correlata a risposte dei neutrofili disregolate e ipofunzionali. 

Le alterazioni patologiche del microbiota nelle malattie critiche possono dunque rendere l’ospite più suscettibile alle infezioni attraverso l’induzione della disfunzione immunitaria, suggerendo importanti implicazioni terapeutiche per la prevenzione e il trattamento delle infezioni in terapia intensiva, una delle principali cause di esiti avversi nelle malattie critiche, tra cui mortalità e prolungata ricovero. Per esempio, l’espansione delle Enterobacteriaceae intestinali potrà essere utilizzata come marker di disbiosi del metasistema nelle malattie critiche e il targeting delle Enterobacteriaceae intestinali potrebbe rappresentare una strategia per ridurre le infezioni e gli esiti avversi rafforzando le difese immunitarie sistemiche. 

Conclusioni

In futuro saranno tuttavia necessari ulteriori studi per scoprire nuovi meccanismi di disfunzione immunitaria e alterazioni microbiche dell’intestino o di altri siti che contribuiscono alla disbiosi del metasistema e alla ridotta difesa dell’ospite nelle malattie critiche.