• Gli studi sulle cause della depressione
• Disbiosi intestinale e depressione
• Lo studio sui modelli murini
• Trapianto di microbiota e depressione
• Microbiota intestinale e sistema endocannabinoide
• L. plantarum WJL normalizza neurogenesi e comportamento

Stato dell’arte
La depressione è la principale causa di disabilità nel mondo. Recenti studi hanno rivelato un’associazione tra disturbi dell’umore e alterazioni del microbiota intestinale.

Cosa aggiunge questo studio
Utilizzando il modello preclinico animale di sforzo delicato cronico imprevedibile (UCMS, unpredictable chronic mild stress) come un modello murino di depressione, si è dimostrato che i topi UCMS mostrano alterazioni fenotipiche, che potrebbero essere trasferite da donatori UCMS a topi riceventi non stressati mediante trapianto di microbiota fecale. Le alterazioni cellulari e comportamentali osservate nei topi riceventi sono state accompagnate da una diminuzione della segnalazione degli endocannabinoidi (eCB) a causa di livelli periferici inferiori di precursori di acidi grassi dei ligandi eCB. Gli effetti negativi del microbiota trasferito dall’UCMS sono stati alleviati potenziando selettivamente eCB centrale o per complementazione con un ceppo del genere Lactobacillus.

Conclusioni
Questi risultati forniscono un panorama su come lo stress cronico, la dieta e il microbiota intestinale generano un loop patologico di feed-forward attraverso il sistema centrale eCB che contribuisce al comportamento di tipo depressivo.

La depressione è la principale causa di disabilità in tutto il mondo e attualmente colpisce più di 300 milioni di persone. Nonostante la prevalenza della depressione e il suo notevole impatto sociale ed economico, la sua fisiopatologia rimane ancora molto dibattuta e purtroppo una migliore comprensione dei meccanismi che portano alla depressione è un requisito necessario per lo sviluppo di strategie terapeutiche efficienti.

A fare il punto della situazione ci hanno pensato Gérard Eberl e Pierre-Marie Lledo, entrambi dell’Institut Pasteur di Parigi, in una review pubblicata su Nature Communication.

Gli studi sulle cause della depressione

Studi sperimentali e genetici hanno evidenziato diversi meccanismi, comprese risposte disadattive allo stress con disregolazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA, hypothalamic-pituitary-adrenal), infiammazione, ridotta neuroplasticità, disfunzioni dei circuiti nei sistemi neuromodulatori, come i sistemi monoaminergico ed endocannabinoide (eCB).

Un certo numero di studi indica che le alterazioni dell’ippocampo sono fondamentali nella patogenesi della depressione. Ad esempio, la perdita di volume dell’ippocampo è un segno distintivo della depressione clinica.

Allo stesso modo, studi sui roditori hanno dimostrato che la depressione cronica indotta da stress compromette la neurogenesi ippocampale degli adulti. Inoltre, la neurogenesi ippocampale compromessa si traduce in comportamenti di tipo depressivo nei roditori, in parte perché la neurogenesi ippocampale tampona l’eccessiva reattività dell’asse HPA in risposta allo stress. Seguendo quest’ottica, gli antidepressivi e gli interventi antidepressivi alternativi stimolano la neurogenesi dell’ippocampo degli adulti, che a sua volta smorza le risposte allo stress e ripristina il comportamento normale. La neurogenesi dell’ippocampo negli adulti è quindi considerata un importante fattore causale e un marcatore della depressione, sebbene nella depressione umana manchi ancora un nesso causale diretto.

Disbiosi intestinale e depressione

Nel presente studio, sono stati studiati i meccanismi mediante i quali la disbiosi del microbiota intestinale contribuisce alle disfunzioni cerebrali e ad anomalie comportamentali associate a stati di tipo depressivo.

Lo stress cronico è riconosciuto come un importante fattore di rischio per la depressione e la maggior parte dei modelli animali si basa sullo stress cronico o sulla manipolazione dei circuiti cerebrali sensibili allo stress. Usando l’UCMS come modello murino di depressione, è stato dimostrato che, dopo il trapianto in ospiti non stressati, il microbiota dei topi UCMS riduceva la neurogenesi ippocampale adulta e induceva comportamenti depressivi.

La ricerca dei meccanismi di queste disfunzioni ha rivelato che il microbiota UCMS altera il metabolismo degli acidi grassi dell’ospite, portando alla scarsità di precursori del sistema eCB, come acido arachidonico (AA), ridotta produzione di 2-arachidonilglicerolo (2-AG) nell’ippocampo e diminuita segnalazione nel sistema eCB ippocampale. Ripristino dei normali livelli di segnalazione di eCB nei topi destinatari di microbiota UCMS, dopo aver bloccato l’enzima degradante 2-AG o dopo il completamento della dieta con AA o con il precursore 2-AG si ripristina la neurogenesi e il comportamento normale. Infine, le modifiche indotte da UCMS nella composizione batterica intestinale sono state caratterizzate dalla perdita di Lactobacillaceae, un’alterazione che è stata mantenuta dopo il trapianto di microbiota in ospiti non stressati.

Negli ultimi dieci anni, è stato riconosciuto l’impatto del microbiota simbiotico su numerose funzioni dell’ospite. L’ampia varietà di microbi intestinali influenza molti processi, inclusi l’immunità, il metabolismo e il sistema nervoso centrale.

Nei pazienti depressi sono state caratterizzate alterazioni nella composizione del microbiota intestinale. Inoltre numerosi studi su modelli animali hanno dimostrato che il microbiota modula l’ansia e l’insorgenza di malattie neurologiche associate a disfunzioni del circuito eCB rilasciando metaboliti batterici che possono influenzare direttamente o indirettamente l’omeostasi cerebrale.

L’idea che il microbiota sia un nodo critico nell’asse intestino-cervello è supportata anche dall’osservazione che la colite, che dipende dal microbiota intestinale, abbia come comorbidità la depressione.

Infine, è stato dimostrato che l’intervento probiotico influenza il comportamento emotivo nei modelli animali di depressione e migliora l’umore nei pazienti depressi. Tuttavia, i meccanismi molecolari che collegano il microbiota intestinale e i disturbi dell’umore rimangono in gran parte sconosciuti, in parte a causa della mancanza di modelli sperimentali.

Lo studio sui modelli murini

Per esplorare il microbiota intestinale nei comportamenti depressivi indotti dallo stress, in questo studio è stato indotto uno stress cronico lieve imprevedibile (UCMS), un modello murino di depressione e trasferimento del microbiota fecale (FMT) da donatori stressati a topi non stressati.

Si è rivelato che il trapianto di microbiota trasmette i sintomi comportamentali depressivi e riduce la neurogenesi nell’adulto dei topi riceventi. L’analisi metabolomica rivela che i topi hanno sviluppato un metabolismo degli acidi grassi alterato caratterizzato da deficit nei precursori dei lipidi per gli eCB, che ha provocato una ridotta attività del sistema eCB nel cervello.

Aumento dei livelli di eCB dopo il blocco farmacologico degli enzimi degradanti eCB, o la complementazione della dieta con acido arachidonico (AA), un precursore degli eCB, è sufficiente per alleviare sia i comportamenti depressivi indotti dal microbiota sia i disturbi della neurogenesi ippocampale nei topi riceventi. Infine, questo studio rivela che l’UCMS ha indotto una disbiosi del microbiota intestinale caratterizzata da una diminuzione di lattobacilli osservata anche nei topi riceventi. La complementazione di topi riceventi UCMS con un ceppo del genere Lactobacilli è sufficiente per aumentare sia i livelli cerebrali di eCB che la neurogenesi dell’ippocampo, alleviando il comportamento disperato indotto dal microbiota.

Il microbiota influenza i comportamenti depressivi e la neurogenesi. Per indurre uno stato depressivo nei topi, hanno sottoposto topi C57BL / 6J per 8 settimane a UCMS, un modello murino ben definito di depressione indotta da stress. Coerentemente con i rapporti precedenti, i topi UCMS hanno sviluppato comportamenti di tipo depressivo. I topi UCMS non hanno sviluppato una maggiore ansia, come determinato dal test light / dark box (LDB).

Inoltre, i topi UCMS hanno mostrato una maggiore latenza nella toelettatura e un ridotto comportamento di auto-pulitura nel test splash, riflettendo i sintomi della depressione come il comportamento apatico. Lo stato di tipo depressivo osservato nei topi UCMS è stato ulteriormente confermato in due test prototipici per la valutazione di comportamenti di tipo depressivo, il test di sospensione della coda e il test di nuoto forzato (chiamato anche test di disperazione comportamentale). I topi UCMS hanno mostrato un aumento del tempo di immobilità in questi due test rispetto ai topi di controllo.

È stato inoltre osservato che i topi UCMS hanno guadagnato molto meno peso nel tempo rispetto ai topi di controllo. Complessivamente, questi diversi test comportamentali dimostrano che 8 settimane di UCMS inducono comportamenti depressivi ma non ansiosi nei topi C57BL/6. Poiché la riduzione della neurogenesi dell’ippocampo negli adulti è un segno distintivo della depressione, è stato testato se l’UCMS abbia influenzato il numero di neuroni nati negli adulti nel giro dentato (DG) dell’ippocampo. La diminuzione del numero di cellule staminali neurali in proliferazione etichettate con il marker di proliferazione cellulare Ki67 e di cellule doublecortin (DCX) +, un marker per i  neuroni immaturi, mostra che i topi UCMS hanno ridotta neurogenesi ippocampale.

Trapianto di microbiota e depressione

Successivamente è stato valutato se il trapianto di microbiota intestinale da topi UCMS a ospiti non stressati fosse sufficiente per trasferire i segni di uno stato depressivo; trasferendo il microbiota fecale di topi di controllo o stressati a topi adulti privi di germi.

Otto settimane dopo il trapianto, i destinatari del microbiota UCMS hanno manifestato comportamenti di tipo depressivo sia nella sospensione della coda che nei test di nuoto forzato, che sono stati confermati nello splash test e nel test di alimentazione con soppressione della novità. Come nei donatori UCMS, i topi riceventi non hanno espresso comportamenti legati all’ansia. Risultati simili sono stati ottenuti quando il microbiota UCMS è stato trasferito a topi riceventi senza patogeni specifici (SPF) trattati con antibiotici ad ampio spettro per 6 giorni fino a 1 giorno prima della FMT.

Poiché i topi privi di germi potrebbero mostrare alcune anomalie comportamentali dovute a interruzioni prolungate nell’asse microbiota-intestino-cervello, tutti gli esperimenti successivi sono stati eseguiti utilizzando topi riceventi trattati con antibiotici. Infine, i destinatari del microbiota UCMS hanno anche mostrato una diminuzione della proliferazione delle cellule staminali neurali e una diminuzione della produzione di nuovi neuroni nell’ippocampo.

Questi dati dimostrano che i tratti distintivi dei comportamenti di tipo depressivo sono trasferibili a topi riceventi non stressati mediante il trapianto di microbiota fecale ottenuto da topi con stress indotto.

Microbiota intestinale e sistema endocannabinoide

Il profilo metabolomico del siero ha rivelato una diminuzione significativa dei livelli di monoacilgliceroli (MAG) e diacilgliceroli (DAG) sia nei topi UCMS che nei riceventi del microbiota UCMS, rispetto al controllo e ai destinatari del microbiota di controllo. Inoltre, acidi grassi  polinsaturi n-6 (PUFA), l’AA  e il suo precursore acido linoleico, e gli intermedi di biosintesi n6-PUFA erano significativamente diminuiti nel siero sia deidonatori di UCMS sia deidestinatari.

Questa perdita di lipidi era specifica per gli acidi grassi a catena corta poiché i livelli di diverse acilcarnitine grasse a catena media e lunga sono aumentati nei destinatari del microbiota UCMS. Questa osservazione nel siero è stata valutata anche nell’ippocampo. Per questo, è stata eseguita un’analisi metabolomica per PUFA da estratti lipidici di ippocampo di topi riceventi con riscontro di una tendenza generale verso una diminuzione dei PUFA n-3 e n-6 nell’ippocampo di topi riceventi microbiota UCMS. È importante sottolineare che non vi sono state differenze significative nella concentrazione plasmatica di chinurenina né nel livello di corticosterone basale nei topi riceventi.

Infine, è stato anche studiato lo stato del sistema immunitario intestinale e non sono state riscontrate differenze nelle popolazioni di cellule immunitarie innate e adattive. Tali cambiamenti nei livelli di acidi grassi potrebbero derivare da una permeabilità intestinale alterata e/o da cambiamenti del metabolismo lipidico indotti dalla disbiosi. Per verificare la prima ipotesi, hanno quantificato il livello di fluorescenza nel siero dopo il sondaggio con isotiocianato di fluoresceina (FITC) -destrano senza alcun cambiamento nella permeabilità intestinale. Per affrontare la seconda ipotesi, sono stati esaminati diversi metaboliti degli acidi grassi e due precursori per la produzione di endocannabinoidi, DAG contenente AA e PUFA n-6, sono risultati drasticamente ridotti nei topi riceventi trapiantati con microbiota UCMS, ma non in quelli con microbiota di controllo. È interessante notare che la disregolazione del sistema eCB e del suo principale recettore centrale CB1 è associata alla fisiopatologia della depressione sia negli esseri umani sia negli UCMS.

Poiché studi precedenti hanno dimostrato che l’attivazione dei recettori CB1 produce effetti ansiolitici e antidepressivi, in particolare tramite la modulazione della neurogenesi ippocampale, si è approfondito il sistema eCB del cervello. È stata esaminata sia la produzione ippocampale di ligandi di eCB sia il livello di attivazione della via del recettore CB1.

Poiché l’AA contenente DAG e n-6 PUFA sono precursori dell’eCB 2- arachidonoilglicerolo (2-AG), prima sono stati confrontati i livelli di 2-AG (incluso 1 (3)-AG, un prodotto dell’isomerizzazione di 2-AG) nell’ippocampo e nel siero di topi donatori e riceventi.

I livelli di 2-AG dell’ippocampo, determinati mediante spettrometria di massa, hanno rivelato una diminuzione significativa sia nei donatori sia nei riceventi UCMS, con una forte correlazione inversa tra i livelli sierici di 1-AG e lo stato depressivo. Non è stata osservata alcuna diminuzione significativa dell’altro principale eCB anandamide (AEA) nell’ippocampo dei destinatari del microbiota UCMS. Nell’ippocampo, l’attivazione dei recettori CB1 innesca il bersaglio nei mammiferi della rapamicina (mTOR). Per valutare se la carenza di 2-AG porta ad una alterata attività della via mTOR, è stato quantificato mTOR fosforilato (attivo) e i suoi effettori a valle in topi donatori e riceventi UCMS. mTOR fosforila la proteina ribosomiale chinasi S6 da 70 kDa (p70S6K) a T389 e la p70S6K attivata a sua volta fosforila la proteina ribosomiale S6 (rpS6) a S235/236, che avvia la traduzione dell’mRNA. Donatori e destinatari del microbiota UCMS hanno mostrato una fosforilazione significativamente ridotta di mTOR (pmTOR), p70S6K (p-p70S6K) e rpS6 (p-rpS6). Collettivamente, questi risultati dimostrano che nel metabolismo lipidico del microbiota UCMS vi è una carenza di precursori sierici di 2-AG, un contenuto inferiore in 2-AG dell’ippocampo e la rottura della segnalazione di mTOR. Sorprendentemente, queste caratteristiche sono state trovate trasmissibili a topi riceventi naive dopo FMT.

Il ripristino della segnalazione di eCB normalizza il comportamento e la neurogenesi. Per dimostrare ulteriormente il ruolo della segnalazione eCB difettosa nei comportamenti depressivi dei topi riceventi microbiota UCMS, è stato valutato se il potenziamento della segnalazione eCB, utilizzando il blocco farmacologico dell’enzima degradante 2-AG monoacilglicerolo lipasi (MAGL), potresse alleviare i fenotipi. I destinatari del microbiota UCMS sono stati trattati con l’inibitore MAGL JZL184 o JZL184 insieme a rimonabant, un antagonista selettivo di CB1, ogni 2 giorni per 4 settimane a partire da 4 settimane dopo FMT.

Innanzitutto, è stato confermato che i destinatari del microbiota UCMS trattati con JZL184 mostrano un aumento significativo dei livelli ippocampali di p-mTOR, p-p70S6K e p-rpS6 rispetto ai topi riceventi trattati microbiota UCMS e inoltre, in linea con la segnalazione eCB potenziata, che JZL184 ha migliorato i livelli di 2-AG nell’ippocampo. L’effetto di JZL184 era strettamente dipendente da CB1 poiché è stato invertito dall’antagonista selettivo del recettore CB1 rimonabant. Di conseguenza, JZL184 ha ridotto i sintomi depressivi nei destinatari del microbiota UCMS, un effetto che è stato bloccato da rimonabant. Per valutare il contributo relativo dei recettori CB1 centrali rispetto a quelli periferici in questi comportamenti di tipo depressivo, sono stati confrontati gli effetti di rimonabant con gli effetti di AM6545, un antagonista CB1 con limitata penetrazione cerebrale. A differenza di rimonabant, AM6545 non ha invertito l’effetto antidepressivo di JZL184, indicando che la segnalazione centrale CB1 è necessaria per alleviare comportamenti depressivi, almeno nel modello in questione.

JZL184 allevia anche gli effetti dannosi del microbiota UCMS sulla neurogenesi dell’ippocampo adulto. Il trattamento con JZL184 ha conservato la proliferazione e la differenziazione delle cellule staminali neurali nell’ippocampo dei riceventi del microbiota UCMS, un effetto che è stato bloccato da rimonabant. La sopravvivenza dei neuroni appena generati appare aumentata anche nell’ippocampo di topi trattati con JZL184 e bloccati da rimonabant, come dimostrato dalla quantificazione dei neuroni marcati con il marker di sintesi del DNA 5-etinil-2′-deossiuridina (EdU) somministrato per 4 settimane prima dell’analisi. A seconda delle regioni dell’ippocampo, la neurogenesi adulta può avere diverse funzioni: i neuroni nell’ippocampo dorsale influenzano l’elaborazione delle informazioni cognitive, mentre i neuroni dell’ippocampo ventrale regolano l’umore e la risposta allo stress. Nel presente studio, gli effetti sul microbiota UCMS sulla neurogenesi dell’ippocampo sono stati osservati sia nelle regioni dorsali sia in quelle ventrali dell’ippocampo.

Insieme, questi dati dimostrano che la diminuzione della neurogenesi dell’ippocampo e dei comportamenti depressivi osservati nei destinatari del microbiota UCMS può essere salvata aumentando selettivamente l’attività del sistema eCB del cervello.

È stato quindi ipotizzato che, se il microbiota UCMS induce scarsità nei livelli sierici di precursori di eCB, implementare la dieta con precursori di eCB, come AA, potrebbe ripristinare i livelli di 2-AG e quindi un comportamento normale. Ai topi riceventi il microbiota UCMS è stato somministrato AA per via orale per 5 settimane a partire da 3 settimane dopo il trasferimento del microbiota. Sorprendentemente, il trattamento con AA ripristinava i normali livelli di 2-AG ippocampale e invertiva i comportamenti depressivi indotti dal microbiota UCMS.

Nell’ippocampo è stata anche osservata una tendenza generale verso un aumento di n-3 PUFA e n-6 PUFA nonché AEA, di topi riceventi microbiota UCMS integrati con AA, rispetto ai topi riceventi microbiota UCMS. Quindi il recupero della neurogenesi e dei comportamenti dell’adulto dopo la complementazione con AA era associato a un aumento degli eCB dell’ippocampo, sia 2-AG che AEA, e dei PUFA.

L. plantarum WJL normalizza neurogenesi e comportamento

È stato anche osservato come l’UCMS ha influenzato la composizione del microbiota, responsabile dei disturbi cellulari e comportamentali osservati nei topi riceventi. La composizione del microbiota fecale è stata determinata mediante sequenziamento di 16S rDNA.

L’analisi delle famiglie batteriche ha rivelato modifiche significative nel microbiota dei topi UCMS, rispetto al microbiota dei topi di controllo allevati in gabbie separate, mentre il numero totale di specie (diversità alfa) non variava in modo significativo. Un’analisi approfondita delle famiglie batteriche ha mostrato un aumento di Ruminococcaceae e Porphyromonodaceae, nonché una diminuzione di Lactobacillaceae nei topi UCMS. Questi risultati sono in accordo con studi recenti che riportano un’associazione tra basse frequenze di lattobacilli e stress nei topi o depressione nei pazienti.

È importante sottolineare che le differenze nella composizione del microbiota, in particolare la diminuzione delle Lactobacillaceae, tra i topi riceventi di UCMS e il microbiota di controllo sono state mantenute 8 settimane dopo il trasferimento, mentre il numero totale di specie (diversità alfa) non è variato. Poiché le frequenze di Lactobacillaceae erano diminuite nel microbiota UCMS rispetto al microbiota di controllo, è stato valutato se la complementazione del microbiota UCMS con Lactobacillaceae ripristinasse i comportamenti e i livelli di neurogenesi nei destinatari del microbiota UCMS.

A tal fine, il microbiota dei riceventi è stato integrato con un ceppo di Lactobacillus plantarum (LpWJL) che ha dimostrato di modulare la composizione lipidica dell’ospite, stimolare la crescita e influenzare comportamento affettivo nei topi. Ai topi riceventi del microbiota UCMS è stato somministrato LpWJL per via orale per 5 settimane a partire da 3 settimane dopo il trasferimento del microbiota. LpWJL ripristina i livelli normali di 2-AG dell’ippocampo, inverte i comportamenti depressivi indotti dal microbiota UCMS e ripristina parzialmente la produzione e la sopravvivenza dei neuroni neonati ippocampali.

Nell’ippocampo, vi è stato un aumento dei livelli di PUFA e AEA n-3 e n-6 nei topi riceventi il ​​microbiota UCMS integrati con LpWJL. Quindi il recupero della neurogenesi e dei comportamenti dell’adulto dopo l’integrazione con LpWJL era associato a un aumento delle eCB ippocampali – sia 2-AG che AEA – e PUFA.

La semplice supplementazione del microbiota dei riceventi UCMS con L. plantarum LpWJL è stata sufficiente per aumentare i livelli di 2-AG nell’ippocampo e ripristinare i comportamenti affettivi e la neurogenesi dell’ippocampo adulto. È interessante notare che gli effetti positivi di AA e LpWJL possono avere un ampio effetto sulla via di segnalazione CB1 poiché sia ​​il supplemento di AA che di LpWJL è stata in grado di aumentare i livelli di 2-AG e AEA dell’ippocampo. È stato segnalato che il sistema eCB regola l’umore, le emozioni e le risposte allo stress attraverso l’attivazione del recettore dei cannabinoidi CB1.

Ad esempio, l’antagonista del recettore CB1 rimonabant, inizialmente prescritto per il trattamento dell’obesità e dei disturbi metabolici associati, aumenta l’incidenza dei sintomi depressivi. Inoltre, nei pazienti depressi è stata osservata una frequenza maggiore in un allele mutante per il gene del recettore CB1 CNR1. Al contrario, la cannabis (che include il tetraidrocannabinolo eCB ligand delta-9) migliora l’umore negli esseri umani e basse dosi di agonisti CB1 sintetici – ma non alte dosi – producono effetti ansiolitici e simili agli antidepressivi nei modelli animali.

Il sistema eCB esercita i suoi effetti pleiotropici attraverso molteplici processi neuronali, inclusa la neurogenesi dell’ippocampo adulto. Il sistema eCB è noto per regolare la neurogenesi dell’adulto tramite il recettore CB1 espresso dalle cellule progenitrici neurali. I topi con deficit di CB1 mostrano proliferazione del progenitore neurale alterato, auto-rinnovamento e generazione di neurosfera, mentre gli agonisti del recettore CB1 aumentano la neurogenesi. Oltre a questo effetto neurogenico nell’ippocampo, altri processi dipendenti dal recettore CB1 potrebbero contribuire alla fisiopatologia della nostra depressione indotta dal microbiota. Dovrebbero essere condotti ulteriori studi per verificare se altri bersagli cerebrali della segnalazione eCB siano ugualmente influenzati dalla disbiosi del microbiota.

È stato segnalato in precedenza che il microbiota modula l’attività del sistema eCB nell’intestino. Nel presente studio, si dimostra che il microbiota intestinale disbiotico dei topi UCMS è sufficiente per indurre la disregolazione del sistema eCB nel cervello. Questa disregolazione ha origine da una diminuzione sistemica dei precursori di eCB. Sono state ampiamente segnalate modifiche nella composizione del microbiota intestinale a seguito di stress cronico. In particolare, le basse frequenze di Lactobacillaceae sono correlate ai livelli di stress nei modelli murini. Anche la disbiosi del microbiota intestinale e la bassa frequenza dei lattobacilli sono state rilevate in pazienti depressi.

I meccanismi attraverso i quali lo stress cronico induce la disbiosi intestinale non sono ancora stati individuati e possono comportare sottili cambiamenti dell’omeostasi intestinale, alterazioni del sistema nervoso enterico e immunitario o cambiamenti in alcune vie metaboliche.

È importante sottolineare che il trapianto del microbiota disbiotico da questi pazienti in topi privi di germi induce comportamenti depressivi o ansiosi nei riceventi. In linea con questi risultati, un trattamento probiotico con lattobacilli migliora i comportamenti depressivi e ansiosi nei topi. Il microbiota intestinale modula anche la neurogenesi dell’adulto e un ceppo di Lactobacillus ha dimostrato di promuovere la sopravvivenza del progenitore neuronale dell’ippocampo. Numerosi studi hanno dimostrato che il trattamento con i lattobacilli, così come la somministrazione di altri probiotici, sono utili nel ridurre significativamente i punteggi di depressione e ansia nei pazienti, sebbene l’efficacia relativa dei probiotici rispetto agli antidepressivi sia ancora oggetto di dibattito. Il L. plantarum, in particolare, ha recentemente dimostrato di alleviare lo stress e l’ansia. L’influenza positiva della somministrazione del ceppo Lactobacillus sull’umore può dipendere da più meccanismi, tra cui la regolazione della produzione di chinurenina, l’asse HPA e l’immunomodulazione. Il nostro studio riporta gli effetti benefici di L. plantarum WJL per integrare un microbiota disadattivo. Si è scoperto che uno dei meccanismi con cui i lattobacilli promuovono questi effetti è attraverso la regolazione della biodisponibilità dei precursori di eCB. È stato segnalato che il deficit nutrizionale di n-3 PUFA abolisce le funzioni neuronali mediate da eCB e, al contrario, che l’integrazione alimentare di n-3 PUFA inverte alcuni aspetti dei comportamenti depressivi indotti da UCMS nei topi.

I meccanismi con cui il microbiota intestinale modula il metabolismo degli acidi grassi dell’ospite sono stati parzialmente studiati in diversi modelli animali. Le specie di lattobacilli possono regolare l’assorbimento intestinale e il metabolismo degli acidi grassi nel pesce zebra. Nei mammiferi, i lattobacilli sono più importanti nell’intestino tenue, il sito principale di assorbimento dei lipidi. Studi su roditori hanno dimostrato che le specie di lattobacilli modulano il metabolismo dei lipidi.

Inoltre, i lattobacilli possono influenzare indirettamente l’assorbimento dei lipidi modulando il transito intestinale. In particolare, L. plantarum modula la composizione lipidica dell’ospite riducendo il livello di trigliceridi sierici in una dieta ricca di grassi. Nell’uomo, L. plantarum è associato a livelli più bassi di colesterolo. Una delle scoperte principali di questo studio è che i destinatari del microbiota UCMS hanno sviluppato un metabolismo degli acidi grassi alterato caratterizzato da carenza di MAG, DAG e acidi grassi. I livelli sierici di MAG, DAG e PUFA erano inversamente correlati alla gravità dei comportamenti di tipo depressivo. L’ipotesi è che il microbiota UCMS promuova la degradazione dei PUFA, alteri l’assorbimento di questi acidi grassi (ad esempio, modificando l’escrezione degli acidi biliari, come osservato in caso di stress cronico), o interrompa la regolazione della sintesi lipidica (come osservato nei roditori su stress cronico); sono necessari tuttavia ulteriori studi per chiarire se i livelli sierici di acidi grassi potrebbero essere considerati come biomarcatori precoci per i disturbi dell’umore.