Una recente revisione della letteratura pubblicata sulla rivista Gut microbes dimostra l’interazione tra ormoni sessuali e microbioma intestinale e descrive come il microbioma di genere e quello intestinale possono influenzare l’efficacia antitumorale degli inibitori del checkpoint immunitario (ICI). 

I risultati ottenuti suggeriscono che la manipolazione del microbiota intestinale potrebbe regolare i livelli degli ormoni sessuali e migliorare l’efficacia antitumorale degli ICI, favorendo così lo sviluppo di nuovi trattamenti immunoterapici contro i tumori. 

Inibitori del checkpoint immunitario e microbiota intestinale 

Il microbiota intestinale può influenzare l’efficacia degli inibitori del checkpoint immunitario attraverso molteplici meccanismi. 

Studi sui topi hanno dimostrato che alcuni immunostimolanti batterici possono potenziare gli effetti antitumorali di questi farmaci rafforzando l’immunità innata e la funzione dei linfociti T. 

I batteri possono anche stimolare la risposta immunitaria antitumorale penetrando nel muco e negli organi linfoidi sottomucosi o nei siti tumorali. È interessante notare che i batteri possono “imitare” gli antigeni associati al tumore che portano all’induzione della risposta dei linfociti T. 

Sulla base della somiglianza tra il microbiota intestinale e gli antigeni tumorali, è stato peraltro sviluppato un vaccino per il trattamento del cancro del colon-retto. 

Oltre ai componenti microbici immunomodulatori, gli effetti del microbiota intestinale sulla risposta immunitaria antitumorale agli ICI possono essere mediati dai loro metaboliti. 

Infatti, gli acidi grassi a catena corta e alcune specie batteriche che li producono sono stati associati a una risposta favorevole agli inibitori del checkpoint immunitario nei pazienti oncologici. Studi sui topi hanno dimostrato in particolare che il butirrato può migliorare la risposta dei linfociti T CD8+ citotossici e aumentare l’efficacia della terapia antitumorale, e che l’inosina potrebbe migliorare la risposta ai farmaci immuno oncologici attivando i linfociti T antitumorali. 

Tuttavia, alcuni metaboliti microbici, come la chinurenina, possono diminuire l’efficacia antitumorale degli ICI. È interessante notare che anche gli stessi inibitori del checkpoint immunitario possono alterare la composizione del microbiota intestinale, ma i meccanismi alla base di questo fenomeno devono ancora essere chiariti. 

Microbioma intestinale nell’uomo e nella donna 

Differenze nella composizione del microbiota basate sul genere sono state osservate sia nei modelli animali sia nell’uomo, con le donne che generalmente hanno una maggiore alfa-diversity, un più alto rapporto Firmicutes/Bacteroidetes (F/B) e una minore abbondanza di Bacteroidetes, che può contribuire all’aumento dell’alfa-diversity. 

Differenze basate sul genere sono state osservate anche nel microbiota intestinale dei pazienti oncologici, in particolare nei soggetti con carcinoma del colon-retto, nei quali sono stati rilevati anche cambiamenti nella alfa-diversity. 

Sono stati inoltre identificati alcuni batteri associati agli ormoni sessuali: per esempio, i livelli totali di estrogeni nelle urine degli uomini e delle donne in postmenopausa sono significativamente associati ai livelli fecali dei clostridi. 

L’abbondanza di alcuni batteri come Acinetobacter, Dorea, Ruminococcus e Megamonas è risultata positivamente correlata con i livelli sierici di testosterone negli uomini, mentre l’abbondanza di Slackia e Butyricimonas sembra essere negativamente correlata con i livelli sierici di estradiolo nelle donne. 

È stato dimostrato anche che l’integrazione di progesterone aumenta l’abbondanza di Bifidobacterium nei topi e in vitro, indicando che il metabolismo degli ormoni sessuali da parte di alcuni taxa batterici può alterare la composizione microbica intestinale. 

Che cos’è il microgenderoma

L’interazione bidirezionale tra ormoni sessuali e microbiota intestinale è definita “microgenderoma”. I profili del microbiota genere-specifici che emergono dopo la pubertà contribuiscono ai livelli degli ormoni sessuali. 

I microbi intestinali possono regolarli partecipando al metabolismo di questi ormoni nell’intestino attraverso l’espressione di alcuni enzimi. 

Ad esempio, sappiamo che lo Streptococcus mutans è in grado di metabolizzare il progesterone e il testosterone. E che specifici microbi intestinali possono influenzare le funzioni delle gonadi, come la secrezione di ormoni, attraverso l’asse intestino-cervello.

Sebbene esista un’ampia varietà di meccanismi attraverso i quali il microbioma intestinale è in grado di regolare i livelli degli ormoni sessuali, i meccanismi esatti non sono stati completamente indagati. 

Modulare il microbiota per migliorare l’efficacia degli inibitori del checkpoint immunitario

Sono in corso studi per analizzare il potenziale della combinazione degli interventi sugli ormoni sessuali con l’immunoterapia, principalmente nel cancro alla prostata e al seno.

Finora molti studi si sono concentrati sui tumori dipendenti dagli ormoni sessuali, quindi sarebbe fondamentale determinare se la terapia combinata è superiore alla monoterapia con inibitori del checkpoint immunitario anche per i tumori non dipendenti dagli ormoni sessuali. 

Studi recenti mostrano che il microbioma intestinale può contribuire alla resistenza endocrina in alcuni pazienti affetti da cancro alla prostata e che la manipolazione del microbioma con specifici antibiotici può ridurre i livelli di testosterone e migliorare l’efficacia antitumorale delle terapie. 

Questi risultati confermano la fattibilità di migliorare l’efficacia dell’immunoterapia antitumorale modulando i livelli degli ormoni sessuali attraverso la manipolazione del microbioma intestinale con antibiotici a spettro ristretto. 

Anche altri metodi, come il trapianto di microbiota fecale, i probiotici e i prebiotici, sono stati testati per modulare il microbioma intestinale e migliorare la terapia a base di inibitori del checkpoint immunitario, ma non è chiaro se gli ormoni sessuali abbiano un ruolo in questo processo. 

Infine, sono necessari ulteriori studi per chiarire il potenziale effetto sinergico degli ormoni sessuali e dei metaboliti microbici sulla terapia con i farmaci immuno oncologici. 

Conclusioni

Numerose evidenze dimostrano il coinvolgimento dell’asse microbiota intestinale-ormoni sessuali nella regolazione dell’efficacia antitumorale degli inibitori del checkpoint immunitario. 

La modulazione del pathway di segnalazione del recettore degli ormoni sessuali può migliorare la risposta alla terapia con ICI e la manipolazione del microbiota intestinale tramite antibiotici o altri metodi può regolare i livelli degli ormoni sessuali e migliorare l’efficacia dell’immunoterapia antitumorale. 

Tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche per chiarire i meccanismi sottostanti e confermare l’importanza dell’asse microbiota intestinale-ormoni sessuali nell’immunoterapia tumorale.