IBD: approccio multiomico per individuare nuove terapie

Centinaia di proteine batteriche hanno mostrato di interagire con il sistema immunitario in pazienti con IBD ampliando le conoscenze su prodotti bioattivi alternativi per il miglioramento della salute intestinale. 
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Stato dell’arte
La comunità batterica e i relativi prodotti bioattivi sono spesso alterati in situazioni di infiammazione intestinale. Molto rimane tuttavia da scoprire nonostante il numero di studi focalizzati sulla salute intestinale.

Cosa aggiunge questa ricerca
In questo studio è stato ottimizzato un processo sistematico (MetaWIBELE) attraverso il quale sono state identificate oltre 340mila famiglie di proteine di derivazione batterica, delle quali circa la metà non precedentemente caratterizzate dal punto di vista funzionale, come potenziali composti attivamente coinvolti nell’infiammazione intestinale.  

Conclusioni
Centinaia di proteine batteriche hanno mostrato di interagire con il sistema immunitario in pazienti con sindrome dell’infiammazione intestinale ampliando le conoscenze su come prodotti bioattivi alternativi possano rappresentare possibili nuovi target o terapie per il miglioramento della salute intestinale. 

La nostra conoscenza sui milioni dei geni batterici e sui loro prodotti rimane tutt’ora molto limitata anche in ambienti assai studiati, intestino incluso. 

A rendere questa ricerca più sistematica ed efficace, “MetaWIBELE”, un nuovo approccio che integra informazioni di sequenza genica, struttura e fenotipo, riesce a individuare quei geni potenzialmente bioattivi e quantificare il coinvolgimento in quadri di sindrome di infiammazione intestinale nonché dei relativi prodotti. 

Da qui, un significativo supporto nella scoperta di meccanismi, quali per esempio, di interazione batterica, batteri-ospite, metabolismo di molecole di segnalazione ecc. in casi di infiammazione e/o risposta immunitaria alterata. 

A presentare questa nuova e integrata strategia di indagine genetica, il lavoro di Yancong Zhang e colleghi dell’Università di Harvard (USA), di recente pubblicato su Nature.

Postbiotici e IBD

I nostri (e non solo) microrganismi commensali sono una ricca fonte di molecole potenzialmente bioattive e, perciò, con un possibile ruolo nell’eziologia, sviluppo o risoluzione di una certa condizione clinica. 

Tra queste troviamo le malattie infiammatorie croniche intestinali IBD per le quali, nonostante sia uno dei disturbi intestinali più diffusi e con una chiara implicazione del microbiota, sono molti i ceppi e i prodotti batterici implicati ancora da scoprire e/o correlare. 

Con lo scopo di facilitare questo processo i ricercatori statunitensi hanno ottimizzato una ricerca sistematica e “graduata” denominata “MetaWIBELE” per identificare e caratterizzare proteine microbiche (anche) precedentemente non note per essere implicate più o meno in prima linea in IBD. Di seguito i principali passaggi e risultati. 

Approccio multiomico

La validazione di MetaWIBELE è stata condotta applicandolo a 1.595 metagenomi (130 pazienti) inclusi nel database multiomico per il microbioma umano e le patologie infiammatorie (Integrative Human Microbiome Project, HMP2 e Inflammatory Bowel Disease Multi’omics database,  IBDMDB) osservando una buona riproducibilità in termini di abbondanza e rappresentanza tassonomica. 

La maggior parte delle proteine è stata ricondotta ai seguenti phyla: Firmicutes (44,2%), Proteobacteria (21.,9%), Bacteroidetes (14,2%) e Actinobacteria (6,4%). 

Nonostante l’ambiente gastrointestinale sia ampiamente studiato, il 45% delle proteine microbiche identificate è risultato essere nuovo in termini di sequenza, il 70% era invece non-caratterizzato. In particolare:

  • più di 1 milione di famiglie proteiche emerse nella coorte IBD sono identificate dal punto di vista tassonomico per omologia metagenomica con altre famiglie precedentemente caratterizzate;
  • oltre 300mila (19% del totale) nuove famiglie di proteine sono state tassonomicamente annotate (100mila a livello di specie, 99mila come genere, 12mila come famiglia, le rimanenti più in generale come ordine o phylum) sulla base di co-abbondanza anche in assenza di omologia di sequenze con quelle note;
  • per circa 400mila non è stato tuttavia possibile assegnarle ad alcun livello tassonimico;
  • le “nuove” proteine hanno mostrato un profilo simile a quelle note in termini sia di numeri sia di abbondanza.

Individuate proteine coinvolte nell’infiammazione

A seguito della classificazione, l’attenzione si è spostata sull’individuazione di nuove famiglie proteiche potenzialmente bioattive. Clostridia e Bacteroidia (Barnesiella intestinihominis, Bacteroides massiliensis, Clostridium leptum, Faecalibacterium prausnitzii e Roseburia intestinalis) sono risultate le classi maggiormente responsabili per la produzione di nuove proteine (la metà non caratterizzate) che, sembrerebbero, avere una funzione nel contesto dell’alterazione intestinale. 

Differente è infatti la loro espressione tra campioni con e senza disbiosi intestinale. Più nel dettaglio:

  • molte tra le differenzialmente espresse sono state riconosciute come proteine di transmembrana e di segnale, di interazione inter-batterica o con l’ospite, di adesione/invasione, secrezione o strutturali;
  • negli stati di disbiosi sono risultate essere significativamente diminuite proteine prodotte da Faecalibacterium prausnitzii, Bacteroides spp. e Ruminococcus spp., andando a riflettere il ruolo di questi microrganismi nel contesto di IBD;
  • di contro, in uno stato di disbiosi si ha un arricchimento di prodotti da patobioti quali Escherichia o Shigella10, Veillonella23, Clostridium clostridioforme.

Concentrandosi poi sulla famiglia di proteine associate a meccanismi di invasione e infiammazione in IBD, le piline, e su proteine extra-cellulari (esoproteine) si è visto come:

  • più della metà delle piline prodotte da Proteobacteria sono arricchite durante la disbiosi, quella da Bacteroidia invece nei controlli sani;
  • una certa associazione con determinate famiglie di piline si è osservata con l’espressione di interleuchine (IL-8) e del fattore stimolante dei macrofagi (GM-CSF);
  • 185 sono emerse come nuove candidate famiglie di esoproteine attive nel contesto dell’infiammazione, il 93% delle quali diminuite in presenza di disbiosi, solo 13 arricchite;
  • Bacteroides codificanti per la famiglia di proteine VWA (Willebrand factor type A), rispetto al gruppo modificato per non esprimerne i geni, hanno mostrato un biofilm più formato e resistente, indispensabile per l’adesione e colonizzazione.

Conclusioni

Per riassumere, la metodologia sistematica e in grado di dare un ordine di coinvolgimento ottimizzato in questo lavoro, ha permesso non soltanto la scoperta e caratterizzazione di innumerevoli nuove famiglie di proteine, ma anche ha ampliato la conoscenza dei meccanismi biologici che stanno alla base di un disturbo così diffuso e studiato, ma ancora da approfondire, come la IBD

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