Stato dell’arte
Diversi processi metabolici, compreso quello lipidico, sono regolati in modo diverso in maschi e femmine. Nonostante sia dimostrato che sia il genere sia la componente batterica influenzano il metabolismo, è ancora da chiarire se questi siano correlati.

Cosa aggiunge questa ricerca
Il microbiota intestinale contribuisce alle differenze di genere nel metabolismo lipidico in vivo probabilmente attraverso la via degli acidi biliari.

Conclusioni
Questi dati preliminari offrono lo spunto per ulteriori ricerche con lo scopo di approfondire i meccanismi fisiologici modulati dal genere e dalla componente batterica.

Il microbiota intestinale contribuisce alle differenze di genere nel metabolismo lipidico in vivo, probabilmente attraverso la via degli acidi biliari. È quanto conclude lo studio coordinato da Annemarie Baars, pubblicato su Scientific Reports, rivista del gruppo Nature.

Sempre più evidenze dimostrano che l’equilibrio metabolico, in particolare quello lipidico e del colesterolo, è diverso nei maschi e nelle femmine.

Ancor più numerosi sono gli studi che dimostrano come il microbiota intestinale influisce sul metabolismo energetico, oltre che su quello lipidico, dell’ospite. La presenza della componente batterica in modelli murini convenzionali (Conv) ha infatti determinato un decremento dei livelli sierici di trigliceridi, abbinato a un loro accumulo nel tessuto adiposo ed epatico, rispetto ai modelli germ-free (GF), ovvero privati della componente batterica fisiologica, probabilmente influenzando gli acidi biliari, fattori di interazione riconosciuti, in termini di composizione e quantità.

È stato inoltre dimostrato come la composizione del microbioma sia alterata anche in base al genere, mentre è ancora da chiarire se i due fattori, sesso e componente batterica, siano o meno interdipendenti nel metabolismo lipidico.  

Al fine di approfondire questo aspetto i ricercatori hanno confrontato modelli murini convenzionali con altri germ-free, sia maschi sia femmine, al fine di determinare:

• quanto siano rilevanti le differenze di genere nel metabolismo lipidico modulato dal microbioma
• il ruolo degli acidi biliari come mediatori nella comunicazione tra microbioma e metabolismo lipidico
• la differenza di espressione dei geni coinvolti nel metabolismo lipidico a livello dell’ileo tra modelli convenzionali e germ-free e in base al sesso
• le differenze dei livelli sierici di acidi biliari tra i due sessi in entrambi i gruppi
• la composizione del microbioma nel gruppo convenzionale

Microbiota intestinale e differenze di genere nel metabolismo lipidico

L’analisi PCA (Principal Component analysis) condotta sui 1000 geni più variabili a livello dell’ileo ha mostrato la distinzione in due clusters, uno comprendente tutti i maschi e uno tutte le femmine. Nel dettaglio:

• Un totale di 487 geni sono differentemente espressi tra i due sessi all’interno di entrambi i gruppi, ossia Conv e GF
• Dei 487 geni, 147 sono risultati sovra-espressi nei GF e 84 nei Conv. Di contro, 178 e 90 geni sono risultati down-regolati rispettivamente nei GF e nei Conv
• Solo l’espressione dei 6 geni è risultata sovrapponibile nei due gruppi

Nel complesso dunque questi risultati suggeriscono un ruolo importante della componente batterica nel veicolare l’espressione genica tra i sessi.

Per valutare eventuali differenze funzionali e metaboliche tra i due sessi è stata poi condotta l’analisi IPA (Ingenuity Pathway Analysis):

• Il gruppo GF ha presentato maggiori differenze metaboliche in base al sesso rispetto alla controparte
• L’espressione di 7 delle 25 vie metaboliche principali è simile tra i due gruppi
• Le vie metaboliche legate alla risposta antimicrobica e infiammatoria sono risultate attivate in particolare nel gruppo GF mentre nei modelli Conv è stata registrata maggiore attività di quelle relative al metabolismo lipidico

Differenze sesso-specifiche nelle sotto-funzionalità del metabolismo lipidico

Sono 40 in totale le sotto-funzionalità del metabolismo lipidico riscontrate e l’espressione di tutti i geni coinvolti contribuisce a determinare le differenze di genere.

Inoltre, nel gruppo GF le vie sotto-metaboliche principali sono risultate essere legate in particolare alla degradazione degli acidi grassi a catena corta, mentre nei modelli Conv a quella di colesterolo, lipidi e acidi grassi in generale.

Poiché il metabolismo lipidico è fortemente legato a quello degli acidi biliari, i ricercatori hanno indagato nel dettaglio l’espressione dei geni legati a questa ultima via:

• Le differenze di genere in base al metabolismo degli acidi biliari sono risultate più accentuate nel gruppo GF rispetto ai Conv
• Nelle femmine di entrambi i gruppi l’espressione di Fgf15, gene importante nel controllo della sintesi degli acidi biliari, si è mostrata più pronunciata rispetto ai maschi
• Il gene Abcc3, trasportatore di acidi biliari, nel gruppo GF è risultato più attivo nei maschi, mentre Fabp6, che codifica per una proteina di legame con acidi biliari, e Slc51b, codificante per un altro trasportatore intestinale, hanno invece registrato maggiore espressione nelle femmine
• Nel gruppo Conv la trascrizione del recettore per LDL è risultata relativamente più accentuata nei maschi

Effetti sesso-specifici del microbiota intestinale nella composizione e nei livelli sierici degli acidi biliari

Per identificare come il microbiota intestinale contribuisca alle differenze di genere nell’omeostasi fisiologica degli acidi biliari, i ricercatori ne hanno monitorato i livelli sierici in entrambi i gruppi, dimostrando che, sia nel gruppo GF che in quello Conv, le femmine presentano livelli sierici più elevati di acidi biliari totali e primari, acido taurocolico e tauroalpha/beta-muricolico in particolare. Nonostante questa tendenza generale, alcune differenze sono state registrate in base al gruppo di appartenenza. Nel dettaglio:

• Le femmine GF hanno mostrato alti livelli di acido taurochenodesossicolico rispetto alla controparte maschile
• Nel gruppo Conv, invece, le femmine hanno registrato valori di acidi biliari secondari 2.5 volte superiori rispetto ai maschi, oltre che una maggiore presenza di acido beta-muricolico, deossicolico, omega-muricolico, ursodesossicolico, iodossicolico e taurodesossicolico. La presenza di acidi biliari secondari non è riscontrabile nel gruppo GF in quanto privi della componente batterica necessaria per la loro produzione

Differenze sesso-specifiche nella composizione del microbiota

La composizione del microbiota è stata analizzata attraverso la tecnica del sequenziamento genico 16S rRNA e confrontata in base al genere.

• L’indice di Shannon per la biodiversità è risultato considerevolmente più alto nei maschi rispetto alle femmine, dato confermato dall’analisi RDA (Redundancy Plot Analysis)
• Le femmine hanno registrato livelli totali più alti di Firmicutes e del rapporto Firmicutes/Bacteroides, al contrario dei maschi che hanno invece mostrato maggiore espressione di Bacteroides, oltre che di numerosi altri generi tra i quali Alistipes e Clostridiales

In conclusione, dunque, i dati ottenuti con questo studio sostengono il contributo del microbiota intestinale nelle differenze di genere osservate in termini di metabolismo lipidico. Trattandosi tuttavia di risultati preliminari, sono necessarie ulteriori ricerche per consolidare le evidenze nell’ambito dei meccanismi fisiologici influenzati dalla componente sessuale e batterica