L’endometriosi (EM) è definita come la presenza di tessuto endometriale, comprese le ghiandole e lo stroma, al di fuori dell’utero. 

È una malattia infiammatoria cronica ginecologica benigna dipendente dagli estrogeni, caratterizzata da dolore pelvico cronico e sintomi intestinali (tenesmo, diarrea). 

Vi è una certa somiglianza a livello di sintomi tra endometriosi e sindrome dell’intestino irritabile o malattia infiammatoria intestinale (IBS) con sintomi che includono dolore addominale ricorrente, crampi, ansia e un microambiente infiammatorio locale nelle lesioni. 

Inoltre, le pazienti con endometriosi, presentano un rischio aumentato del 50% di malattia infiammatoria intestinale (IBD), tra cui la colite ulcerosa e il morbo di Crohn, rispetto alla popolazione generale. 

Data tale correlazione, uno studio, i cui risultati sono stati pubblicati su Fertility & Sterility, ha ipotizzato un possibile legame tra disbiosi intestinale e squilibrio immunitario nelle pazienti con endometriosi.

Microbiota, endometriosi e sistema immunitario

Il microbiota intestinale influisce sulla funzione immunitaria di tutto il corpo, alterando la trascrizione dei geni immuno-correlati per indurre una risposta immunitaria della mucosa al danno. 

Lo squilibrio microbico o la disbiosi possono essere patologici, influenzando gli stati patologici ginecologici, come endometriosi, fibromi uterini e cancro cervicale, ma restano da chiarire meccanismi specifici. 

È noto che la disbiosi intestinale è comune nei pazienti con endometriosi, e che l’asse intestino-cervello-microbiota influenza i sintomi del dolore correlato e la regolazione del microambiente infiammatorio associato alla lesione endometriosica. 

Inoltre, la stimolazione diretta o indiretta dei neuroni da parte dell’ormone di rilascio ipotalamico-gonadotropina e la produzione di ormoni luteinizzanti e follicolo-stimolanti possono essere disregolati dallo squilibrio microbico. Il conseguente metabolismo disordinato degli estrogeni promuove endometriosi e aggrava il dolore. 

Disbiosi intestinale sul banco degli imputati 

La disbiosi in pazienti con pazienti EM o modelli animali è stata ben dimostrata e ha mostrato una proporzione di batteri Gram-negativi più alta in EM rispetto ai controlli sani. Desulfobacterota (phylum), Desulfovibrionia (classe), Desulfovibrionales (ordine), Desulfovibrionaceae (famiglia) e Desulfovibrio/Biopphila (genere) erano tutti significativamente aumentati e questo ramo della flora è un potenziale biomarcatore per la diagnosi di endometriosi. 

L’infiltrazione di macrofagi disfunzionali nelle lesioni da endometriosi è promossa dagli estrogeni intralesionali a causa dell’aumento della permeabilità vascolare.  

I macrofagi M1 inibiscono la proliferazione cellulare anormale, mentre i macrofagi M2 promuovono la neovascolarizzazione, la proliferazione e l’invasione. I macrofagi stimolati dagli estrogeni e indotti dai lipopolisaccaridi (LPS) secernono citochine e neurotrofine, attivando la risposta infiammatoria e promuovendo la crescita anormale dei nervi. 

L’impatto della flora intestinale squilibrata sui macrofagi disfunzionali, sui fattori infiammatori e correlati alla crescita neurovascolare in endometriosi è ben riportato, con particolare riferimento ad un enzima batterico, la β-glucuronidasi.

β-glucuronidasi batterica

La β-glucuronidasi (GUSB) è secreta dai batteri Gram-negativi ed è presente nel lisosoma dei macrofagi. La stimolazione della concentrazione intracellulare di ioni calcio porta al rilascio di GUSB nello spazio extracellulare dove attiva i macrofagi, influenzando la fagocitosi. 

Si ritiene che la sovraespressione di GUSB nelle cellule epiteliali nella malattia dell’intestino irritabile e nell’esofagite di Barrett attivi eccessivamente i macrofagi, portando a uno stato infiammatorio persistente. 

Si ritiene inoltre che la GUSB del microbioma intestinale influenzi l’estradiolo urinario/gli estrogeni totali nel cancro della mammella e/o dell’endometrio. Pertanto, GUSB può collegare la disbiosi intestinale con il malfunzionamento dei macrofagi nell’endometriosi.

La β-glucuronidasi  è risultata presente a livelli più elevati nelle lesioni endometriosiche umane e di topo, in particolare nelle cellule stromali, e sembra promuovere la trasformazione da macrofagi M1 a M2, con conseguente aumento della secrezione di GUSB. L’attuale studio ha rilevato che i livelli sierici di GUSB sono correlati positivamente con gli estrogeni. GUSB ha promosso la polarizzazione dei macrofagi per influenzare la proliferazione, l’invasione e la migrazione, nonché l’infiltrazione dei macrofagi indotta e lo sviluppo di lesioni endometriosiche nel modello murino di endometriosi. 

Si ipotizza quindi che la disbiosi intestinale possa portare a una secrezione anormale di β-glucuronidasi , regolando la polarizzazione dei macrofagi e promuovendo lo sviluppo di endometriosi.

Conclusioni

Le differenze del microbiota intestinale tra pazienti con endometriosi o modelli murini e controlli sani portano a un’espressione anormale di β-glucuronidasi , che aggrava lo sviluppo dell’endometriosi. 

È quindi evidente il ruolo del microbiota intestinale nello squilibrio immunitario mediato dai macrofagi e questo potrebbe fornire un potenziale bersaglio terapeutico per il trattamento dell’endometriosi.