Determinati batteri che risiedono nel tessuto tumorale sono in grado, attraverso vari meccanismi, di indurre resistenza alla chemioterapia inattivando il farmaco.
Leore Geller e Ravid Straussman, ricercatori del Weizmann Institute of Science, Rehovot (Israele), in un articolo recentemente pubblicato sulla rivista Molecular & Cellular Oncology, fanno il punto della situazione presentando le principali evidenze emerse dai loro studi e da quelli di loro colleghi nel corso di questi anni.
La resistenza alla chemioterapia rimane oggi uno degli aspetti più rilevanti da affrontare in ambito oncologico.
Numerosi sono i fattori che la determinano, sia strutturali e correlati alle caratteristiche del tumore in sé (angiogenesi, cellule infiammatorie, fibroblasti, matrici extra-cellulari ecc) sia imputabili alla presenza o meno di particolari specie batteriche.
La maggior parte dei batteri presenti in loci tumorali, attraverso l’enzima citidina deaminasi (CDD), sono infatti in grado di metabolizzare e inattivare il principio attivo gentamicina, ampiamente impiegata soprattutto nel trattamento del tumore del pancreas.
Da studi in vitro si è visto come la co-coltura di fibroblasti cutanei umani (HDF) e differenti linee cellulari di tumore del colon retto e di quello pancreatico rende queste ultime resistenti alla gentamicina.
Dopo aver trattato le HDF con un medium antibiotico, è stata registrata una ripresa di responsività alla terapia.
Analisi successive hanno infatti dimostrato come i fibroblasti cutanei umani fossero contaminati con Mycoplasma hyorhinis, batterio in grado di trasformare la gentamicina nel metabolita inattivo dFdU (2’2-difluorodeoxyuridine).
Il Mycoplasma hyorhinis non è tuttavia l’unica specie in grado di far ciò. Per avere un quadro più completo sono state testate 27 specie, 13 delle quali, M. hyorhinis incluso, sono risultate implicate nello sviluppo di resistenza a gentamicina da parte delle cellule tumorali colon-rettali RKO.
Per andare dunque ad approfondire il meccanismo che sta alla base della loro attività, è stato preso in esame l’enzima citidina deaminasi, già attore nella resistenza ad opera di M. hyorhinis.
È stato quindi vagliato il database del KEGG (Enciclopedia di Geni e Genomi di Kyoto) dal quale è emerso che CDD è assente nel 44.2% di tutti i batteri listati mentre, per i restanti, il 44.4% ne presenta una corta isoforma (CCDS) e l’11.2% quella estesa (CCDL).
Andando a confrontare l’attività di questi batteri si è poi visto come sia una peculiarità dei CCDL, mentre sia quelli mancanti di CCD sia quelli con CCDS, non siano capaci di indurre resistenza ad eccezione di M. hyorhinis il quale, pur presentando CCDS, ne ha dimostrato in più occasioni l’abilità, come precedentemente descritto, pur rimanendo ad oggi sconosciuto il reale meccanismo.
La presenza del singolo enzima citidina deaminasi tuttavia non è la sola a conferire resistenza. Anche il trasportatore di nucleosidi NupC sembrerebbe aver un ruolo importante dato che permette l’internalizzazione batterica della gentamicina. Di contro, cellule prive di NupC hanno mostrato reattività al farmaco.
Si è poi passato ad esperimenti condotti in vivo su modelli murini. A conferma dei dati in vitro, topi esprimenti a livello tumorale batteri con CCDL non hanno risposto alla chemioterapia. Tuttavia, in seguito a trattamento antibiotico, si è verificata una ripresa di risposta come del resto attraverso l’inoculazione con batteri ex-novo privi di CCDL .
Da ultimo, l’uomo. Sono stati scelti campioni di cellule tumorali di PRAC (adenocarcinoma pancreatico duttale) dato l’ampio uso di gentamicina in questa circostanza oncologica.
Le specie batteriche prevalenti sono risultate appartenere alla classe dei Gammaproteobacteria ed è stato interessante notare come il 98.4% proprio dei gammaproteobatteri inclusi nel database KEEG esprimesse CCDL.
Inoltre, 14 delle 15 specie riconosciute nei campioni di PRAC hanno dimostrato, in vitro, di indurre resistenza sia in cellule RKO sia HCT16 provenienti da carcinoma rettali.
Chemioterapia, resistenza e microbiota del tessuto tumorale
Complessivamente dunque questi risultati indicano come particolari specie batteriche, mediante peculiarità funzionali, siano in grado di compromettere l’efficacia della chemioterapia al pari di altri fattori più legati alla morfologia del tumore.
Sebbene il trattamento antibiotico potrebbe sembrare la via più semplice per l’eradicazione di tali batteri, com’è ragionevole pensare, non sarebbe la più adatta, soprattutto nel lungo termine.
La compromissione generale del microbioma, inevitabile conseguenza della somministrazione antibiotica, andrebbe infatti a discapito di altri aspetti legati alla salute globale dell’individuo.
Tra i metodi alternativi, nonostante ad oggi non siano efficaci al pari degli antibiotici, troviamo la possibilità di formulare molecole selettive al fine di inibire esclusivamente la componente CCDL. Considerando come queste linee di ricerca siano ancora agli albori, sono molti i risultati attesi. Ulteriori studi saranno perciò in grado di fornirci una visione più esaustiva di quali batteri siano i nostri maggiori rivali nei trattamenti oncologici e quali le tecniche più efficaci.
