Stato dell’arte
Negli ultimi decenni, la ricerca oncologica ha portato a una comprensione più profonda della relazione tra il microbioma e il sistema immunitario nel contesto del cancro. La maggior parte degli studi, però, riguarda il sistema immunitario adattativo lasciando in secondo piano l’impatto del sistema immunitario innato.

Cosa aggiunge questa ricerca
Questa ricerca ha avuto lo scopo di riassumere ciò che è attualmente noto sull’influenza del microbioma sulle singole cellule immunitarie innate e sul ruolo dell’ecosistema microbico nello sviluppo e nella progressione dei tumori solidi.

Conclusioni
La review mette in evidenza che esistono molti bersagli immunoterapeutici emergenti, focalizzati sul sistema immunitario innato, che possono fornire un’efficacia aggiuntiva basata sulle relazioni microbioma-immunoterapia.

Il cancro rimane una delle principali cause di morte in tutto il mondo, nonostante i numerosi progressi nella terapia medica e chirurgica. 

Negli ultimi decenni, la ricerca ha portato a una comprensione più profonda del microambiente tumorale (tumor microenvironment, TME) e della relazione tra il microbioma e il sistema immunitario nel contesto del tumore, ed è ormai riconosciuto che la capacità del sistema immunitario di rilevare e sopprimere il cancro è fortemente influenzata dall’ecosistema microbico dell’ospite. 

Microbioma e sistema immunitario

Diverse ricerche hanno dimostrato che le cellule immunitarie nel TME possono influenzare l’instabilità genomica, la modifica epigenetica, la proliferazione cellulare, le vie anti-apoptotiche, l’angiogenesi e le metastasi attraverso una varietà di meccanismi. 

È stato poi documentato che il microbioma dell’ospite influenza le cellule immunitarie nel TME che dirigono il loro fenotipo pro- o antitumorale; l’alterazione del contesto microbico contribuisce allo sviluppo di molte malattie, compreso il cancro. 

La maggior parte degli studi che se ne sono occupati, però, così come gli immunoterapici attualmente utilizzati, si sono concentrati sul sistema immunitario adattativo, mentre l’impatto nella sorveglianza del cancro del sistema immunitario innato e la sua regolazione da parte del microbioma è stata lasciata un po’ in disparte, mentre non è da sottovalutare. 

Nonostante sia considerato il braccio più evolutivamente invecchiato del sistema immunitario umano, i ruoli delle cellule immunitarie innate sono sfaccettati e le interazioni con la fisiologia e l’immunità dell’ospite dimostrano l’importanza di questo sistema.

Per riassumere ciò che oggi si conosce rispetto alla relazione tra il microbioma e le cellule immunitarie innate nel microambiente tumorale, due ricercatori dell’Università della Florida hanno rivisto la letteratura evidenziando gli studi maggiormente significativi in una rassegna dettagliata nel contesto delle singole cellule: macrofagi, neutrofili, cellule NK, cellule dendritiche e altre cellule immunitarie innate. 

Risposta all’immunoterapia e cellule immunitarie innate 

Una delle scoperte più significative nell’immunologia dei tumori è stata l’identificazione delle vie PD-1/PD-L1 (Programmed Cell Death Protein 1/ Programmed Cell Death Ligand 1) e CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen  4, o CD152), unita allo sviluppo dell’immunoterapia basata su queste vie. 

Recenti studi hanno poi illustrato l’influenza del microbiota dell’ospite sulla risposta a tali immunoterapie.

Dato che le vie PD-1/PD-L1 e CTLA-4 sono principalmente punti di controllo dell’attivazione delle cellule T, l’attenzione nella relazione microbioma-immunoterapia, è stata focalizzata sul sistema immunitario adattativo sebbene PD-L1 sia presente anche sulle cellule innate. Con questo lavoro di revisione, gli Autori hanno messo in evidenza come l’influenza microbica sul sistema immunitario innato nella TME abbia ripercussioni sulla risposta all’immunoterapia in una varietà di tumori. 

In uno studio pionieristico, Routy e collaboratori avevano rilevato che la resistenza all’immunoterapia è in gran parte correlata alla composizione del microbiota intestinale. In tale studio, Akkermansia muciniphila ed Enterococcus hirae avevano indotto la produzione da cellule dendritiche di IL-12 (una potente citochina per le cellule Th1) e l’immunogenicità del blocco del PD-1 in condizioni di eubiosi del microbiota. 

L’influenza microbica indiretta sulle DC è stata dimostrata anche da altri ricercatori, che hanno mostrato come la ricolonizzazione del microbiota intestinale con Bacteroides fragilis in topi privi di germi ha portato all’induzione di una risposta immunitaria Th1 che ha causato la maturazione delle DC intratumorali e una risposta più robusta all’inibizione del CTLA-4 in un modello murino di melanoma. 

E ancora: uno studio clinico su pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) ha rivelato che una maggiore diversità del microbiota era associata a un numero maggiore di cellule NK nel sangue periferico e a migliori risposte all’immunoterapia. 

Nuovi bersagli per l’immunoterapia 

«Esistono molti bersagli immunoterapeutici emergenti focalizzati sul sistema immunitario innato che possono fornire un’efficacia aggiuntiva basata sulle relazioni del microbioma» specificano gli Autori basandosi sui riscontri di letteratura. «Questa area di ricerca può consentire ai tumori un tempo ritenuti non immunogenici di essere riconosciuti dai sistemi immunitari innati e adattativi nel contesto del microbioma».

Oggi conosciamo parecchio sulle intricate relazioni che guidano la progressione del cancro attraverso la soppressione immunitaria, molte delle quali hanno dimostrato di essere almeno in parte mediate dal microbiota, ma le indagini future dovranno interrogare entrambi i bracci del sistema immunitario data l’ampia diafonia e i tipi di cellule coinvolti. 

Conclusioni

Saranno necessarie maggiori informazioni sulle singole cellule immunitarie innate che innescano una risposta immunitaria adattativa al cancro basata sullo stato della comunità del microbiota, e la creazione di consorzi microbici che ricapitolino i profili metabolomici del microbioma ospite sarà fondamentale per comprendere e individuare la relazione immuno-microbioma-cancro per il beneficio terapeutico dei pazienti.