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L’associazione tra microbiota intestinale e risposta all’immunoterapia dipende in parte da metaboliti batterici come gli acidi grassi a catena corta.

Cosa aggiunge questa ricerca
I ricercatori hanno scoperto che il trattamento delle cellule tumorali con metaboliti batterici aumenta l’espressione delle molecole HLA di classe I sulla loro superficie. Il riconoscimento di queste molecole da parte dei linfociti T citotossici li stimola ad attaccare le cellule tumorali. I metaboliti batterici combinati con diversi trattamenti immunoterapici potrebbero quindi ridurre la crescita tumorale. Questi risultati sono stati ottenuti in caso sia di melanoma sia di tumore al seno.

Conclusioni
I risultati mostrano che i metaboliti batterici possono sensibilizzare le cellule tumorali al trattamento immunoterapico aumentando l’espressione delle molecole HLA di classe I.

Il microbiota intestinale è stato associato in numerosi studi alla risposta dei pazienti oncologici all’immunoterapia. 

Tuttavia, i meccanismi molecolari alla base di questa associazione sono ancora poco chiari. Di recente un gruppo di ricercatori ha scoperto che specifici metaboliti microbici possono aumentare l’espressione di alcune molecole sulla superficie delle cellule tumorali, le quali  vengono così riconosciute ed eliminate dal sistema immunitario. 

I risultati, pubblicati su Cancer Cell, suggeriscono dunque un potenziale meccanismo attraverso il quale il microbiota e i metaboliti batterici potrebbero influenzare la risposta all’immunoterapia.

Microbiota e sistema immunitario

«L’interazione tra il microbiota intestinale e il sistema immunitario dipende in parte dai metaboliti rilasciati dai batteri durante il processo di fermentazione», affermano i ricercatori. Ad esempio, i batteri producono acidi grassi a catena corta (SCFA), che sono noti per attraversare la barriera vascolare intestinale e influenzare diversi pathway di segnalazione infiammatoria. 

Gli SCFA sembrano anche in grado di sensibilizzare le cellule tumorali all’immunoterapia e sono attualmente in fase di sperimentazione in studi clinici su pazienti con diverse forme tumorali. Tuttavia, il meccanismo molecolare alla base di questa risposta deve ancora essere chiarito.

Per colmare questa lacuna il team guidato da Valentina Ferrari e Maria Rescigno dell’Università Humanitas di Milano ha deciso di indagare se e quali metaboliti batterici possano influenzare l’espressione delle molecole HLA di classe I presenti sulla superficie delle cellule tumorali.

Così i tumori eludono la sorveglianza immunitaria

I linfociti T citotossici riconoscono e attaccano le cellule tumorali grazie al legame con le molecole HLA di classe I presenti sulla loro superficie. 

Uno dei principali meccanismi utilizzati dalle cellule tumorali per eludere la sorveglianza immunitaria è proprio la riduzione dell’espressione di queste molecole, tipica di diverse forme tumorali.

I ricercatori hanno quindi generato metaboliti microbici da Bifidobacterium longum e Akkermansia muciniphila, due ceppi batterici che sono stati associati a un aumento della risposta all’immunoterapia nei pazienti oncologici, nonché da un ceppo di Lactobacillus paracasei che il team aveva precedentemente identificato. 

I ricercatori hanno poi testato questi metaboliti microbici su cellule isolate da un tumore al seno coltivate in laboratorio.

Hanno così scoperto che i metaboliti rilasciati sia da L. paracasei sia da un altro ceppo di Lactobacillus, L. vaginalis, hanno potenziato l’espressione delle molecole HLA di classe I sulla superficie delle cellule tumorali. 

Metaboliti batterici che stimolano l’immunità antitumorale

I ricercatori hanno osservato che l’aumento dell’espressione delle molecole HLA di classe I sulla superficie delle cellule tumorali ha stimolato i linfociti T citotossici ad attaccarle.

Inoltre, dai dati ottenuti è emerso che la somministrazione di metaboliti batterici in associazione a diversi trattamenti immunoterapici ha potenziato l’espressione delle molecole HLA di classe I e ridotto la crescita tumorale sia nel melanoma sia nel tumore al seno.

Ulteriori esperimenti hanno dimostrato che la sovraespressione delle molecole HLA di classe I nelle cellule tumorali dipende dall’attivazione di pathway infiammatori innati. Metaboliti rilasciati da B. longum o A. muciniphila non hanno invece aumentato l’espressione delle molecole HLA di classe I.

«I nostri risultati suggeriscono che la messa a punto di trattamenti che aumentano l’espressione delle molecole HLA di classe I potrebbe migliorare la risposta immunitaria antitumorale consentendo ai linfociti T citotossici di riconoscere ed eliminare le cellule maligne», affermano gli autori.