Tumore al colon: scoperti metaboliti microbici genotossici nei pazienti con IBD

I risultati di un recente studio suggeriscono che i metaboliti microbici che inducono danni al DNA come le indolimine svolgono un ruolo nello sviluppo del cancro del colon-retto.
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Tumore al colon: scoperti metaboliti microbici genotossici nei pazienti con IBD

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Stato dell’arte
Il tumore del colon-retto è una delle principali cause di morte per cancro in tutto il mondo e la maggior parte dei casi si verifica in persone senza fattori di rischio genetico per questa neoplasia. I pazienti con malattie infiammatorie intestinali (IBD) sono a maggior rischio di sviluppare il cancro del colon-retto e i metaboliti microbici che danneggiano il DNA o causano mutazioni genetiche svolgono un ruolo fondamentale nel favorire lo sviluppo di questo tumore. Tuttavia, questi metaboliti microbici non sono stati ancora identificati.

Cosa aggiunge questa ricerca
I ricercatori hanno identificato in pazienti con IBD i batteri i cui metaboliti inducono danni al DNA. Una classe di metaboliti microbici precedentemente sconosciuti è prodotta da Morganella morganii, un batterio abbondante nel microbiota intestinale di pazienti sia con IBD sia con cancro del colon-retto. Il team ha denominato questi metaboliti indolimine. In un modello murino di cancro al colon, M. morganii favorisce la crescita del tumore e aumenta la permeabilità intestinale. I ceppi di M. morganii che non sono in grado di produrre indolimine non mostrano attività dannose per il DNA e non influenzano lo sviluppo del tumore nei topi.

Conclusioni
I risultati suggeriscono che i metaboliti microbici che inducono danni al DNA come le indolimine svolgono un ruolo nello sviluppo del cancro del colon-retto.

Il tumore del colon-retto è una delle principali cause di morte per cancro in tutto il mondo e la maggior parte dei casi si verifica in persone senza fattori di rischio genetico per questa neoplasia. 

Di recente, un gruppo di ricercatori ha identificato i metaboliti microbici che possono indurre danni al DNA nelle persone con malattie infiammatorie intestinali (IBD).

I risultati, pubblicati su Science, suggeriscono che questi metaboliti microbici svolgono un ruolo nello sviluppo del cancro del colon-retto.

IBD e rischio tumore

Precedenti studi hanno dimostrato che i pazienti con IBD sono a maggior rischio di sviluppare il cancro del colon-retto e che i metaboliti microbici che danneggiano il DNA o causano mutazioni genetiche svolgono un ruolo fondamentale nel favorire lo sviluppo di questo tumore. 

Per identificare questi metaboliti, Noah Palm della Yale University School of Medicine e i suoi colleghi hanno valutato la capacità di danneggiare il DNA di oltre 100 microbi intestinali isolati da persone con IBD.

Metaboliti batterici genotossici

I ricercatori hanno identificato diversi batteri intestinali i cui metaboliti sono in grado di causare danni al DNA. 

Ad esempio, mediante esperimenti in vitro è stato dimostrato che i metaboliti prodotti da Clostridium perfringens, Clostridium ramosum e altri batteri, nonché quelli del commensale Morganella morganii, sono in grado di danneggiare direttamente il DNA e di indurre l’espressione di un marker di danno al DNA nelle cellule coltivate in laboratorio.

Per quanto riguarda in particolare M. morganii, è stato dimostrato che questo batterio è arricchito nel microbiota intestinale dei pazienti sia con IBD sia con cancro del colon-retto e produce una classe di metaboliti precedentemente sconosciuti che inducono danni al DNA, denominati dai ricercatori indolimine. 

Gli studiosi hanno anche identificato un enzima batterico precedentemente non caratterizzato che è risultato essenziale per la produzione di indolimine.

Indolimine e tumore al colon

I ricercatori hanno osservato che, in un modello murino di cancro al colon, M. morganii ha esacerbato la crescita del tumore e aumentato la permeabilità intestinale. 

Nei topi colonizzati con M. morganii è stata inoltre osservata una maggiore espressione di geni coinvolti nella regolazione del ciclo cellulare, nella segregazione cromosomica e nella biosintesi del DNA. 

Questi dati suggeriscono che le indolimine causano una replicazione anomala del DNA e la proliferazione delle cellule epiteliali intestinali.

I ricercatori hanno scoperto che i ceppi di M. morganii che non sono in grado di produrre indolimine non svolgono invece attività dannose per il DNA e non influenzano lo sviluppo del tumore nei topi.

Conclusioni

«Queste osservazioni supportano l’ipotesi che i microbi intestinali genotossici contribuiscano allo sviluppo del cancro del colon-retto inducendo in modo persistente danni al DNA nelle cellule epiteliali dell’ospite, fenomeno che si aggiunge all’infiammazione cronica del microambiente intestinale e a ulteriori fattori ambientali», concludono i ricercatori.

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