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Batterio ingegnerizzato al posto del vaccino: genera risposte immunitarie nel nasofaringe

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Batterio ingegnerizzato al posto del vaccino: genera risposte immunitarie nel nasofaringe

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Stato dell’arte
Il rinofaringe contiene un ecosistema microbico stabile costituito da batteri commensali e potenzialmente patogeni che possono suscitare risposte immunitarie. Un’infezione intranasale sperimentale di adulti umani con Neisseria lactamica ha prodotto una colonizzazione faringea sicura e sostenuta.

Cosa aggiunge questa ricerca
In questo studio, l’infezione con N. lactamica ingegnerizzata e modificata ha mostrato l’espressione di un antigene del vaccino eterologo capace di indurre risposte immunitarie sicure, antigene-specifiche.

Conclusioni
L’infezione non è stata trasmessa a persone in camera da letto, in condivisione per 90 giorni. Pertanto, N. lactamica modificata potrebbe essere utilizzata per generare risposte immunitarie benefiche verso antigeni eterologhi.

L’immunità nei confronti di malattie causate da microrganismi patobionti nasofaringei, quali ad esempio Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae e Neisseria meningitidis (Nmen), è una conseguenza del loro trasporto ripetitivo, transitorio e asintomatico che inizia nell’infanzia ed è associato alla sieroconversione contro antigeni affini.

Questo meccanismo naturale potrebbe essere sfruttato utilizzando vettori batterici vivi, geneticamente modificati e sicuri come i vaccini.

Che cos’è la Neisseria lactamica

Il batterio commensale umano Neisseria lactamica (Nlac), in particolare, è un microrganismo innocuo che “abita” in neonati e bambini piccoli. Durante il primo periodo dell’infanzia, la frequenza della colonizzazione diminuisce con la sostituzione della nicchia da parte del patobionte strettamente correlato a Nmen.

È stato visto che l’infezione intranasale umana con Nlac wild-type (WT), effettuata in un ambiente controllato, determina una colonizzazione sicura dei soggetti volontari che viene sostenuta per almeno sei mesi. Essa viene accompagnata da risposte immunitarie sia umorali, sia della mucosa, insieme ad una ridotta acquisizione di Nmen.

In aggiunta, durante la colonizzazione umana sperimentale, il genoma di Nlac rimane stabile.

Quanto descritto finora, insieme alle proprietà intrinseche dei componenti della membrana esterna, suggerisce che questo batterio potrebbe essere utilizzato come se fosse una “fabbrica microbica” in grado di produrre molecole di rilevanza biologica o terapeutica, come gli antigeni del vaccino.

Tuttavia, i batteri commensali sono stati a lungo considerati tollerati nel mutualismo simbiotico con l’ospite, il che potrebbe vanificare questo obiettivo.

Lo studio su batteri geneticamente modificati

Fatte le suddette premesse, un gruppo di ricercatori delle Università di Southampton e Oxford ha voluto effettuare una sperimentazione preclinica per validare la qualità, la sicurezza e la distribuzione di ceppi ricombinanti di Nlac.

A tal fine, hanno eseguito un esperimento di modello di infezione umana controllato (CHIME) per determinare se un commensale ingegnerizzato possa suscitare risposte immunitarie benefiche all’antigene eterologo.

Gli obiettivi principali del CHIME sono stati stabilire la sicurezza di Nlac geneticamente modificato (GM-Nlac) e misurare l’immunità specifica di Neisseria Adhesin A (NadA) in volontari sani dopo l‘inoculazione nasale con NadA che esprime Nlac, rispetto a volontari sani inoculati con un ceppo geneticamente modificato di controllo.

Risposta immunitaria sistemica e specifica

I risultati hanno mostrato che la N. lactamica ingegnerizzata, modificata cromosomicamente per esprimere un antigene del vaccino eterologo, induce in modo sicuro risposte immunitarie sistemiche, antigene-specifiche durante il trasporto nell’uomo.

Dopo aver inoculato N. lactamica modificata per via intranasale in volontari umani, nonostante la presenza di batteri, tutti i partecipanti non hanno riportato sintomi per almeno 28 giorni e la maggior parte di essi (86%) fino a 90 giorni.

In confronto ad un ceppo ugualmente isogenico, ma fenotipicamente wild-type, la colonizzazione con N. lactamica che esprime NadA ha prodotto plasmacellule G (IgG) e IgA-specifiche NadA- e plasmacellule secernenti IgA subito dopo 14 giorni dalla colonizzazione, mentre dopo 28 giorni le cellule B di memoria IgG NadA-specifiche.

Le cellule B di memoria IgG specifiche per NadA sono state rilevate nel sangue periferico dei partecipanti colonizzati fino a 90 giorni dopo l’inoculazione. Nello stesso periodo si è verificata la sieroconversione contro NadA e la generazione di attività anticorpale battericida sierica contro un NadA che esprime il meningococco.

Conclusioni

Questa ricerca ha mostrato come l’inoculazione del batterio Neisseria lactamica modificato, in condizioni sperimentali, sia sicura e senza alcuna trasmissione ad altre persone nonostante la condivisione della stessa stanza da letto per un periodo di 90 giorni.

Pertanto, potrebbe essere utilizzata per generare risposte immunitarie benefiche verso antigeni eterologhi.

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