Lesione midollare: trapianto di microbiota “spegne” l’infiammazione post infortunio

Il trapianto di microbiota fecale rappresenta un approccio terapeutico promettente per la lesione midollare spinale, con potenziali bersagli quali cellule T γδ che producono IL-17.
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Lesione midollare: trapianto di microbiota “spegne” l’infiammazione post infortunio

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Stato dell’arte
La lesione del midollo spinale è estremamente invalidante per i pazienti e attualmente mancano trattamenti efficaci. Dopo tali lesioni è comune che si verifichi una disbiosi intestinale, con variazione degli effetti immunomodulatori, ma il suo impatto sul recupero rimane poco chiaro.

Cosa aggiunge questa ricerca
Il trapianto fecale ha migliorato la patologia spinale e ha smorzato l’infiammazione post-infortunio, sia mediante correzione della disbiosi intestinale, sia mediante la produzione di IL-17 da parte delle cellule T γδ. Il trapianto fecale ha regolato le cellule T γδ tramite l’interazione delle cellule regolatrici DC-T e ha indotto la riprogrammazione metabolica nelle cellule dendritiche.

Conclusioni
Il trapianto di microbiota fecale rappresenta un approccio terapeutico promettente per la lesione midollare spinale, con potenziali bersagli quali cellule T γδ che producono IL-17. Chiarire i percorsi interconnessi tra microbiota, sistema immunitario e midollo spinale può facilitare nuove strategie di trattamento.

La lesione del midollo spinale (LM) è un evento devastante per i pazienti e attualmente i trattamenti efficaci rimangono limitati. Dopo il trauma iniziale si assiste alla riparazione del danno tissutale osseo o cutaneo, ma la risposta immuno-infiammatoria associata a lesione midollare non diminuisce né scompare gradualmente, ma piuttosto persiste

È stato dimostrato che le cellule T γδ, coinvolte in questo tipo di reazione, sono regolate dalle cellule Treg il cui ruolo è modulato dall’ambiente immunitario intestinale. Pertanto, il mantenimento dell’omeostasi della flora intestinale risulta importante per il sistema immunitario e gli esiti della LM tanto che è stato condotto uno studio, che ha indagato gli effetti della disbiosi intestinale sulla lesione midollare e sul sistema immunitario, i cui risultati sono stati pubblicati su International Immunopharmacology.

Lesione midollare e infiammazione

Il trauma fisico iniziale della lesione midollare (LM) determina rottura vascolare, emorragia, danno meccanico e necrosi delle strutture neurali, innescando una cascata di reazioni biomolecolari che mediano il danno secondario. 

Pertanto, la neuroinfiammazione post-infortunio determina in modo critico il recupero neurologico. Un meccanismo comune è che il sistema immunitario periferico contribuisce al cambiamento neuropatico post-LM rilasciando nel midollo spinale fattori neurotossici. 

La risposta immunitaria svolge un duplice ruolo nel recupero dalla LM. Le reazioni immunitarie eccessive precoci possono distruggere ed eliminare il tessuto rimanente del midollo spinale, il che è molto dannoso per la rigenerazione dei nervi. 

Al contrario, la comparsa successiva di autoanticorpi traumatici e il coinvolgimento delle cellule T regolatorie (Treg) dopo la LM possono promuovere la riparazione. Dopo la lesione midollare, il concomitante aumento delle popolazioni linfocitarie all’interno del midollo spinale e il declino delle cellule immunitarie periferiche suggeriscono la migrazione delle cellule immunitarie nell’area danneggiata del midollo spinale. Le cellule T γδ sono strettamente associate al danno tissutale e all’immunità neurale. 

La modulazione immunitaria per mitigare l’infiammazione neurale post-LM dannosa, evitando al contempo l’immunosoppressione generalizzata, rappresenta una scelta terapeutica ottimale, rispetto al trattamento con immunosoppressori che possono esacerbare la sindrome da immunodeficienza indotta dalla LM. 

Microbiota intestinale e sistema immunitario

Il microbiota intestinale è un regolatore essenziale del sistema immunitario e può influenzare le popolazioni linfocitarie, comprese le cellule T γδ e Treg, entrambe coinvolte nella LM. Gli studi dimostrano che la SCI innesca l’attivazione dei linfociti T e B, compromettendo il recupero funzionale ed esacerbando la patologia. Questo processo si riferisce allo stato anormale degli organi immunitari come i linfonodi mesenterici (mLN) dopo LM. 

Il sistema mLN rileva gli antigeni intestinali tramite le cellule dendritiche (DC) e mantiene la maturazione e la sorveglianza immunitaria. Dopo la LM, le interazioni interrotte tra il microbiota e l’immunità intestinale, dovute alla disfunzione della motilità intestinale, attivano in modo anomalo le risposte infiammatorie ed esacerbano la LM. Per tale motivo il trattamento della disbiosi del microbiota intestinale potrebbe svolgere un ruolo chiave nel recupero post LM.

Trapianto fecale per ristabilire l’eubiosi

È stato visto che il trapianto di microbiota fecale (FMT) in topi affetti da lesione midollare ha corretto la disbiosi intestinale e ha conferito neuroprotezione riducendo l’espressione di IL-17 nel midollo spinale e la migrazione delle cellule T γδ provenienti dal tessuto linfoide intestinale al midollo spinale

Inoltre, la somministrazione di un mix probiotico, contenente tra l’altro anche specie Bifidobacterium che producono SCFA, ha dimostrato effetti terapeutici sulla SCI nei topi. Coerentemente con ciò, è stata osservata dopo FMT una riduzione dell’ordine batterico Clostridiales, implicato nello scarso recupero motorio dopo LM. 

Akkermansia è un probiotico che modula l’ecologia e il metabolismo dell’ospite e influenza la proporzione di cellule Treg nei mLN. L’abbondanza di Akkermansia è stata associata negativamente ai sottogruppi di cellule B proinfiammatorie nei pazienti con LM. 

Nel presente studio il ripristino dell’Akkermansia potrebbe essere stato un fattore chiave che ha consentito alla FMT di correggere la disbiosi intestinale e migliorare i risultati dopo LM. Lo studio suggerisce che l’FMT aiuta il recupero della lesione midollare migliorando la flora intestinale e fornisce informazioni meccanicistiche sull’asse microbioma-midollo spinale. 

Trapianto fecale e cellule del sistema immunitario

Il reclutamento di cellule T γδ dall’intestino verso i siti di danno spinale è stato significativamente influenzato dalla composizione del microbiota intestinale in quanto, ricordiamo, che le DC campionano direttamente il contenuto del lume e i microbi, migrando verso i mLN dove possono indurre la polarizzazione delle Treg. 

L’aumento osservato delle DC soppressive dopo FMT in mLN, ulteriormente confermato in vitro, suggerisce fortemente l’induzione mediata dal microbioma di un fenotipo regolatore nelle DC intestinali. Influenzando le DC, il microbiota intestinale può svolgere un ruolo importante inibendo indirettamente la produzione di cellule T γδ e la produzione di IL-17

Conclusioni

Lo studio mostra un ruolo chiave del microbiota intestinale nella patogenesi della lesione midollare, con effetti protettivi dell’FMT esplicati mediante rimodellamento della composizione microbica e soppressione dell’infiammazione.

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