Agire sui metaboliti del microbioma intestinale, butirrato in particolare, potrebbe offrire una nuova terapia non oppioide per i disturbi dell’articolazione temporo-mandibolare.
È quanto conclude Ran Tao e colleghi della Texas A&M University School of Dentistry (Texas, USA), in un studio pubblicato su International Journal of Oral Science.
I disturbi dell’articolazione temporo-mandibolare (ATM) causano dolore, disfunzioni significative e sfide terapeutiche dovute alla loro complessità. Studi recenti hanno evidenziato interazioni tra il microbioma intestinale e il dolore orofacciale, incluso quello a carico dell’ATM, con particolare attenzione a metaboliti come gli acidi grassi a catena corta come il butirrato. I ricercatori hanno qui utilizzato un modello murino con dolore all’ATM, rilevando una riduzione dei livelli di butirrato in seguito all’iniezione di un micobatterio (CFA). Hanno quindi esaminato il potenziale terapeutico del butirrato impiegando un suo precursore (tributirina) per un effetto a lungo termine. In particolare:
- il trattamento con tributirina ha ridotto efficacemente il dolore all’ATM indotto da CFA;
- in seguito all’iniezione di CFA, i livelli di butirrato sono diminuiti nelle feci, nel plasma e nei tessuti del nucleo spinale del trigemino (Sp5C). Un trattamento di 10 giorni con tributirina ha ripristinato tali livelli, mediando potenzialmente gli effetti analgesici;
- il sequenziamento multi-omico a singola cellula dei tessuti Sp5C ha rivelato la presenza di 12 tipi cellulari coinvolti nella trasmissione del dolore, con specifici profili di espressione genica;
- il trattamento con tributirina ha mostrato di invertire le alterazioni dell’espressione genica e dell’accessibilità della cromatina causate dal dolore all’ATM, pur non modificando la composizione cellulare.
Approfondendo l’impatto genetico del trattamento con tributirina si è poi visto come attenui le alterazioni geniche indotte dal dolore all’ATM nei neuroni Sp5C agendo in particolare su 5 geni: Nop14 e Matk (nei neuroni peptidergici), Ndst2 e Idh3b (nei neuroni inibitori) e Tomm6 (nelle cellule progenitrici degli oligodendrociti). Infatti:
- tali geni hanno mostrato variazioni significative nell’espressione e nell’accessibilità della cromatina in seguito all’iniezione di CFA, alterazioni invertite dalla tributirina;
- in particolare, l’iniezione di CFA ha aumentato l’accessibilità della cromatina a livello di una regione del corpo genico di Nop14, evidenziandone il ruolo cruciale nella risposta al dolore dell’ATM. L’analisi di correlazione ha poi mostrato forti connessioni tra il legame dei fattori di trascrizione e l’espressione di Nop14 in presenza di CFA;
- passando poi al gene Matk, sono state individuate due regioni regolatrici caratterizzate da un’accessibilità della cromatina variabile a seconda delle condizioni. In seguito all’iniezione di CFA, l’accessibilità è diminuita in modo significativo, per poi essere ripristinata mediante trattamento con tributirrina;
- analisi analoghe, condotte sui geni Idh3b e Ndst2, hanno evidenziato variazioni significative nell’accessibilità della cromatina correlate al trattamento con CFA e agli effetti della tributirina. Sono stati inoltre individuati i principali fattori di trascrizione che regolano tali geni dimostrando come essi influenzino le variazioni dell’espressione genica associate al dolore all’ATM e agli interventi terapeutici.
L’attenzione dei ricercatori si è poi spostata sull’acetilazione e la deacetilazione degli istoni nel contesto del dolore all’ATM e del trattamento con butirrato.
- L’iniezione di CFA ha ridotto i livelli di acetilazione istonica nella regione Sp5C, livelli che la tributirina ha riportato ai valori basali.
- Nei neuroni peptidergici, in seguito all’iniezione di CFA, i livelli di Ash1l sono diminuiti mentre quelli di Brd8 sono aumentati; entrambi gli effetti sono stati invertiti dalla tributirina.
- I geni correlati alla deacetilazione, Hdac1 e Hdac9, hanno mostrato un incremento dopo la somministrazione di CFA e una riduzione dopo quella di tributirina.
- Il gene Nop14 ha mostrato una significativa attivazione trascrizionale supportata da un aumentata acetilazione della regione del suo promotore dopo il trattamento con CFA, invertita da tributirina. Il suo silenziamento (knockdown) ha invece ripristinato l’acetilazione istonica e inibito il dolore all’ATM, suggerendo questo gene come potenziale bersaglio per la terapia epigenetica del dolore infiammatorio a carico dell’ATM.
Per concludere, questo studio evidenzia l’importante ruolo del butirrato nella gestione del dolore all’articolazione temporo-mandibolare (ATM). La somministrazione orale di tributirina aumenta i livelli intestinali di butirrato, alleviando il dolore all’ATM attraverso la regolazione epigenetica di geni come Nop14. I risultati suggeriscono che i metaboliti del microbiota intestinale possano offrire strategie alternative per la gestione del dolore e indicano un potenziale per lo sviluppo di terapie specifiche a livello cellulare per il dolore all’ATM e altre condizioni di dolore cronico.
