Studiare il patobioma cerebrale per combattere la malattia di Alzheimer

La malattia di Alzheimer (AD) è una malattia degenerazione del tessuto cerebrale lentamente progressiva, che colpisce principalmente gli anziani, e culmina in una devastante perdita di memoria e di capacità cognitive (demenza) che progredisce fino a che le persone non riescono più a svolgere le normali attività quotidiane. Attualmente non esiste una cura e la patologia rappresenta una delle principali cause di morbilità e mortalità negli anziani. Un’ipotesi emersa nel corso dei decenni riguarda la possibilità che infezioni microbiche del cervello e/o della periferia possano contribuire all’eziopatogenesi delle demenze, compreso l’AD. Per tale motivo un gruppo di ricercatori ha condotto uno studio, i cui risultati sono stati pubblicati sulla rivista Alzheimer’s e Dementia, per sviluppare metodologie di rilevamento degli agenti infettivi in pazienti con AD e demenza.

Ipotesi antimicrobica 

La deposizione cerebrale del peptide beta-amiloide (Aβ) con conseguente formazione di placche, è stata riconosciuta come un segno fondamentale dello sviluppo di AD. Recentemente sono emersi dati secondo cui tale peptide, distintivo del cervello AD, ha un ruolo fisiologico naturale e altamente conservato come parte del sistema immunitario. 

Agendo come un peptide antimicrobico (AMP), l’Aβ forma trappole extracellulari che intrappolano e inattivano agenti patogeni come batteri, funghi e virus e proteggono le cellule ospiti dalle infezioni. L’ipotesi antimicrobica sostiene che un’infezione patogena, reale o percepita, guida la deposizione di Aβ e la neuroinfiammazione come parte di una risposta immunitaria innata. Nell’AD, il fallimento a valle di questa risposta immunitaria o l’attivazione persistente da un’infezione cronica porta a un’infiammazione prolungata e alla neurodegenerazione. Infatti, è stato riportato che il lipopolisaccaride batterico (LPS), il DNA del virus dell’herpes simplex 1 (HSV1) e Porphyromonas gingivalis sono co-localizzati con l’Aβ nel cervello. 

Ruolo dell’allele APOE4

Così come Aβ, anche l’allele APOEε4 (APOεE4) è un noto fattore di suscettibilità per lo sviluppo di AD.  L’APOE è un importante peptide immunitario che agisce come una proteina immunomodulante, e gli stessi peptidi derivati ​​dall’APOE hanno un’attività diretta, influenzando le malattie virali, batteriche e parassitarie;  in particolare APOEε4 accelera la proliferazione dell’HIV, aumenta la suscettibilità all’herpes labiale, è un importante determinante della malattia grave da COVID-19, e nei pazienti omozigoti per APOEε4 con infezione da Chlamydia le cellule infette e la carica batterica erano significativamente più elevate rispetto ai portatori di APOEε2/APOEε3. 

Pertanto, l’APOEε4 sembra essere un fattore chiave del rischio di AD modulando l’esito di specifici tipi di infezione.

Patogeni, demenza e Alzheimer

Le analisi post-mortem dei cervelli di pazienti affetti da AD hanno mostrato la presenza di diversi patogeni, sebbene, ad oggi, non sia stato rilevato alcun agente patogeno specifico e caratterizzante il cervello dei soggetti con AD rispetto ai controlli. 

Tuttavia, in letteratura, vi sono diversi casi di demenza associati a patogeni, come ad esempio i disturbi neurocognitivi associati all’HIV, la neuroborreliosi che può essere causa di demenza secondaria, la sifilide (sostenuta da Treponema pallidum), l’infezione parassitaria cisticercosi causata dalle larve di Taenia solium, e sono stati segnalati casi di sintomatologia simile a demenza e a AD in pazienti affetti da infezioni cerebrali da Cryptococcus spp.

Microbiota cerebrale e metodi di rilevamento

L’ipotesi antimicrobica di AD, il coinvolgimento dell’allele APOEε4 e il ritrovamento di microbi nei cervelli di soggetti con AD o affetti da demenza, suggeriscono che il cervello umano possieda un proprio microbiota e che un eccesso di alcuni microrganismi possa essere associato all’AD, confermato da casi clinici di demenza che possono essere invertiti con un trattamento antimicrobico tempestivo e appropriato. 

Tuttavia, attualmente la diagnosi di “disbiosi cerebrale” non è semplice poiché non è possibile eseguire delle biopsie cerebrali. Di tutti i campioni biologici che potrebbero essere ottenuti da individui che vivono con demenza o AD, il liquido cerebrospinale potrebbe essere il migliore per valutare il microbioma/patobioma residente del sistema nervoso su base individuale, sebbene sia una procedura semi-invasiva. Un altro possibile candidato è il neuroepitelio olfattivo, da ottenersi mediante campionamento con lo spazzolino nasale o biopsia. Una volta identificato un tessuto o un fluido promettente e ottenuti i campioni biologici, vi è incertezza su come estrarre i campioni per l’analisi degli acidi nucleici dei microbi.

Proposta di protocollo di consenso

Per far fronte alle problematiche di rilevamento è stato proposto un protocollo di consenso denominato “the Alzheimer’s pathobiome initiative”, che mira a valutare: 

• quali tessuti sono i più rappresentativi e informativi riguardo al microbioma cerebrale e quali tipi di microbi vengono rilevati utilizzando i vari campioni biologici;
• quale metodo di estrazione o combinazione di metodi è migliore;
• quale tecnica di sequenziamento è più appropriata in termini di sensibilità, accuratezza e costo;
• quale metodo bioinformatico è il migliore in termini di copertura completa, tempo/costo di calcolo, basso livello di falsi positivi e altri fattori rilevanti.

Queste valutazioni consentiranno la creazione di un flusso di lavoro consensuale per l’analisi dei campioni clinici che sia semplice e riproducibile in laboratorio, poco costoso, efficace e adatto ad un’ampia diffusione.

Conclusioni

L’obiettivo generale è fornire una tabella di marcia per determinare se l’infezione microbica possa contribuire a disturbi neurodegenerativi come l’AD, e fornire un protocollo di consenso per il rilevamento dei microbi. 

Risultati positivi potrebbero dare un grande contributo per stabilire se un intervento antimicrobico appropriato possa ritardare o attenuare la progressione della malattia e quindi indurre a personalizzare i trattamenti antimicrobici che potrebbero attenuare o rimediare al deficit clinico crescente in un sottogruppo di pazienti.