Oltre all’intestino, la barriera cutanea rappresenta un altro importante sistema di difesa del nostro organismo. E il microbiota cutaneo contribuisce a funzioni essenziali per la sua integrità e per l’immunità locale attraverso lo scambio bidirezionale di metaboliti e molecole immunomodulatrici.
Julia Oh e Anita Voigt della Duke University (Durham, USA) hanno condotto una review, che esplora il ruolo della disbiosi in diverse malattie della pelle e il potenziale delle terapie basate sul microbiota, esenti dagli effetti collaterali delle terapie standard come antibiotici e corticosteroidi. Ciascuna delle malattie considerate spesso comporta la riduzione di specie commensali come Cutibacterium acnes a vantaggio di ceppi più opportunistici come Staphylococcus aureus. Il lavoro è stato pubblicato ad agosto su Nature Reviews Microbiology.
La composizione del microbiota varia in base a età, caratteristiche fisiologiche e fattori esterni (esposizione solare, fumo, idratazione, dieta, malattie). Ad esempio, nei bambini la flora batterica è più ricca e diversificata, con la prevalenza di stafilococchi, streptococchi e Proteobacteria, probabilmente per il minore contenuto di sebo. Con l’invecchiamento, la ridotta produzione di sebo e la perdita di C. acnes favoriscono una maggiore proliferazione di stafilococchi atipici e patogeni opportunisti. L’assottigliamento degli strati cutanei altera la sorveglianza immunitaria e le interazioni con microrganismi cutanei commensali o patogeni.
Nel derma i taxa della pelle
Il microbiota si colloca nello strato intermedio della pelle, il derma, sito tra l’epidermide e l’ipoderma isolante (costituito da tessuto adiposo e connettivo più spesso). Il derma regola aspetti come l’idratazione e il pH della pelle e contiene la maggior parte degli annessi cutanei (ghiandole sudoripare, terminazioni nervose e follicoli piliferi). La flora batterica cutanea si caratterizza soprattutto per la presenza di specie del fungo Malassezia (diffusa in tutte le sedi cutanee) e tre phyla principali: Actinobacteria (Cutibacterium e Corynebacterium), Firmicutes (Staphylococcus e Micrococcus) e Proteobacteria (Acinetobacter). Nelle sedi grasse (viso e torso), caratterizzate da una bassa diversità, domina Cutibacterium acnes, mentre le sedi umide o secche (fossa antecubitale e avambraccio) ospitano stafilococchi, Corynebacterium, Micrococcus e Proteobacteria. I piedi ospitano invece una maggiore diversità di funghi. Il microbiota è composto anche da virus eucariotici (papillomavirus o HPV, poliomavirus, herpesvirus e poxvirus), che non sono sito-specifici e nella maggior parte dei casi sono transitori, e batterici (i fagi di Staphylococcus, Corynebacterium e Cutibacterium spp.).
Microbiota cutaneo alleato del sistema immunitario
Diverse evidenze sottolineano che i microrganismi cutanei possono attivare il recettore degli idrocarburi arilici (AHR) nei cheratinociti, essenziale per l’integrità della barriera cutanea e implicato, insieme al recettore Toll-like 2 (TLR2) e agli stafilococchi, anche nell’attivazione dei mastociti. Gli stafilococchi, a loro volta, contribuiscono all’espressione delle proteine delle giunzioni strette (Staphylococcus aureus) e delle cellule T regolatrici antigene-specifiche (Treg), che promuovono la tolleranza immunitaria e le risposte adattative (S. epidermidis). Nei topi S. epidermidis ha attivato le cellule B – che hanno prodotto una risposta anticorpale e delle cellule T specifica e duratura, anche quando i linfonodi erano disattivati – e prodotto la sfingomielinasi, enzima implicato nella generazione di ceramidi, molecole chiave delle lamelle lipidiche che prevengono la disidratazione e l’invecchiamento della pelle. Anche Malassezia regola l’immunità attraverso l’asse citochinico IL-23 – IL-17 e il reclutamento di cellule T (CCR6 e TH17). Cutibacterium acnes e Malassezia possono rilasciare, attraverso la degradazione del sebo, acidi grassi liberi a catena corta (SCFA) come acido propionico e acetico, che rafforzano l’integrità della barriera.
Il ruolo protettivo dei batteri della pelle
La maggior parte delle interazioni microbiche è di tipo antagonista. Ad esempio, le sostanze chimiche che inducono il quorum sensing di una specie – meccanismo mediante il quale un microrganismo produce una molecola segnale (peptide autoinduttore o AIP), rilevata dalle cellule vicine per attivare un insieme di geni co-regolati una volta raggiunta una concentrazione sufficiente – possono interferire con il quorum sensing di altre specie e reprimere l’espressione di geni a valle. Peptidi antimicrobici (AMP) tra cui batteriocine (secrete da Cutibacterium) e antibiotici come la lugdunina (Staphylococcus lugdunensis) e cutimicina (C. acnes), bloccano la crescita di patogeni invasori come S. aureus. L’altra faccia della medaglia è rappresentata da sostanze come le moduline solubili in fenolo (PSM), le tossine, le lipasi e le proteasi (EcpA, stafopatine e V8) prodotte da stafilococchi (S. epidermidis e S. aureus) e Cutibacterium, che possono esacerbare il danno in una barriera cutanea compromessa e promuovere l’infiammazione e l’insorgenza di malattie come la dermatite atopica. Tuttavia, alcune ricerche hanno dimostrato che certi metaboliti prodotti dal microbiota cutaneo interrompono le strutture del biofilm di S. aureus (la proteasi Esp di S. epidermidis e l’acido 10-idrossi-palmitico prodotto da Malassezia sympodialis) e S. epidermidis (gli SCFA di C. acnes).
Quando l’equilibrio si rompe: disbiosi e malattie cutanee
Non è facile identificare i microrganismi responsabili delle malattie poiché molti presentano caratteristiche sia commensali sia patogene. S. aureus, HPV o Trichophyton rubrum, ad esempio, vivono nella pelle in modo asintomatico e possono causare malattie in presenza di infiammazione o danno alla barriera cutanea. Inoltre, il microbiota cutaneo può essere alterato da alcune malattie infiammatorie della pelle e terapie antibiotiche, standard di cura per condizioni come l’idrosadenite suppurativa, le cui lesioni e ascessi sono provocati da Prevotella, Porphyromonas, Finegoldia magna e, in particolare, S. aureus – tipico anche del carcinoma a cellule squamose e della dermatite atopica – a scapito di Cutibacterium acnes – deplezione che si verifica anche nello stesso carcinoma a cellule squamose, nella psoriasi, nella malattia di Darier e nell’ittiosi. In alcune patologie conta anche la genetica, come nel caso dell’ittiosi, indotta da un insieme di mutazioni (TGM1, ABCA12, ALOX12B, NIPAL4, KRT1, KRT2, KRT10 e SPINK5) che riducono l’efficacia dei trattamenti clinici e favoriscono la proliferazione di stafilococchi (non aurei), Corynebacterium spp. e Malassezia spp. Oppure la malattia di Darier, causata da una mutazione autosomica dominante del gene ATP2A2 che provoca la perdita di diversità microbica e una prevalenza di Corynebacterium spp., streptococchi e stafilococchi. Infine, nella rosacea si osservano alterazioni simili, ma con una forte presenza di acari (Demodex folliculorum) nella cute lesionata.
Efficacia di trattamenti convenzionali e basati sul microbiota
Le terapie standard mirano a ridurre la proliferazione microbica (antibiotici e antimicotici) e i processi immunitari e infiammatori (tra cui corticosteroidi, immunosoppressori sistemici o farmaci biologici mirati alle vie infiammatorie), ma sono aspecifiche e possono favorire immunosoppressione e resistenza microbica. Le terapie basate sul microbiota offrono una maggiore precisione e potrebbero rafforzare la barriera cutanea e la sua funzione immunitaria. Prebiotici come l’inulina migliorano, ad esempio, la crescita di microrganismi benefici. Postbiotici o metaboliti batterici come SCFA e lisati, invece, hanno un effetto modulatorio diretto sul bersaglio di interesse. Poi ci sono i probiotici come S. hominis A9 (Sh A9), che produce due lantibiotici che inibiscono la crescita di S. aureus e ne sopprimono le tossine. Uno studio clinico di fase I ha dimostrato che Sh A9 è ben tollerato, sebbene sembri essere efficace solo in pazienti colonizzati da ceppi privi del fattore di resistenza peptidica multipla (mprF). Altri esempi includono l’applicazione topica di batteri ossidanti l’ammoniaca, che aumenta nella dermatite atopica, come B244, e che in uno studio clinico ha ridotto la sintomatologia. Il taxon che sta suscitando più interesse è S. epidermidis, in grado di ridurre la resistenza agli antimicrobici, la crescita di S. aureus e generare una risposta mirata delle cellule T CD8+ per produrre antigeni tumorali contro il melanoma nei topi. Un suo metabolita secondario, 6-HAP, ha inibito la tumorigenesi in un modello murino di melanoma e papillomi squamosi indotti da raggi ultravioletti. Un altro approccio promettente, specie contro la resistenza agli antibiotici, è la terapia fagica topica che in un modello murino di acne indotta da C. acnes ha ridotto l’infiammazione e in vitro ha ucciso un’ampia gamma di C. acnes.
Conclusioni
Le terapie basate sul microbiota cutaneo rappresentano una nuova frontiera nella cura delle malattie della pelle, con importanti benefici riguardo la resistenza agli antimicrobici e il sistema immunitario. Ad oggi questi trattamenti possono rivelarsi efficaci come complemento ai trattamenti convenzionali, riducendone gli effetti collaterali. Resta però la sfida della variabilità individuale del microbiota: le differenze nella barriera cutanea o nello stato infiammatorio possono determinare risposte diverse agli stessi trattamenti. È quindi necessario valutare con cautela anche gli effetti di commensali potenzialmente opportunisti, soprattutto in individui immunocompromessi.
