Trapianto di midollo: rischio rigetto legato a microbiota intestinale

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Stato dell’arte
In seguito a trapianto di midollo osseo allogenico, la malattia acuta da rigetto (GVHD) del tratto intestinale è la principale causa di morte. I fattori scatenanti rimangono tuttavia ancora da chiarire.

Cosa aggiunge questo studio
Scopo dello studio è stato approfondire in vivo l’eziologia della GVHD, considerando anche il ruolo del microbiota intestinale.

Conclusioni
Il microbiota intestinale influenza l’espressione immunitaria delle cellule dell’epitelio dell’ileo agendo a monte sul complesso maggiore di istocompatibilità di classe 2 (MHC II), fattore chiave per lo sviluppo di GVHD, e, di conseguenza, sull’asse IL-12, IFNγ, citochine. La neutralizzazione di IL-12 sembrerebbe una strategia valida per contrastare le GVHD.


La presentazione degli antigeni al complesso maggiore di istocompatibilità di classe 2 (MHC II) a livello dell’epitelio intestinale sembrerebbe rappresentare un fattore chiave nell’eziologia della malattia acuta da rigetto (GVHD), sotto l’influenza del microbiota. È quanto dimostra l’ampio studio coordinato da Motoko Koyama del QIMR Berghofer Medical Research Institute (Brisbane, Australia).

Un rigetto dopo un trapianto di midollo osseo allogenico (BMT) è un’eventualità da tenere sempre in considerazione. Nel complesso, a determinarlo è l’attivazione del sistema immunitario mediata soprattutto dalla presentazione degli antigeni a MHC I o II, con la conseguente stimolazione di cellule dendritiche, macrofagi ecc.

Nonostante la sua gravità e un’incidenza relativamente alta, ad oggi l’esatto meccanismo eziologico rimane ancora da chiarire. Il frequente coinvolgimento del tratto intestinale porta tuttavia a supporre un ruolo del microbiota intestinale. Scopo di questo studio è stato quindi descrivere come la risposta immunitaria e la patologia siano regolate nel tratto intestinale in occasione di BMT, con particolare attenzione all’espressione epiteliale di MHC II e alla sua relazione con la componente batterica intestinale in vivo. Gli esperimenti sono stati molti e complessi, di seguito i risultati principali.

I livelli di MHC II nelle cellule epiteliali intestinali (IECs) sembrerebbero essere sito-specifici. Anche in condizioni fisiologiche, infatti, la presenza di MHC II è più elevata nell’intestino tenue, in particolare nell’ileo, per poi incrementare ulteriormente a 4 giorni dal BMT e in seguito a irradiazione.

L’espressione di MHC II è risultata inoltre finemente regolata e dipendente non solo dalla co-espressione di MyD88 e TRIF, mediatori della via di segnalazione per i Toll-like receptors (TLRs), ma anche dalla presenza del microbiota. Infatti, è stato osservato che:

  • contrariamente a modelli con un proprio corredo batterico, quelli germ-free o sottoposti a terapia antibiotica non hanno presentato alcuna espressione di MHC II, anche dopo irradiazione
  • una condizione di disbiosi aumenta l’espressione di MHC II e di linfociti CD4+ dopo BMT.

Considerando la già dimostrata correlazione tra citochine e MHC II, dai risultati ottenuti è emerso che:

  • l’espressione di MHC II a livello delle cellule epiteliali intestinali dell’ileo induce l’attivazione localizzata dei linfociti T e la secrezione di IFNγ. Ciò, nel contesto di GVHD, amplifica ulteriormente la risposta immunitaria MHC-mediata
  • la sola presentazione antigenica all’MHC II delle IECs e la conseguente induzione di CD4+ sembrerebbero aspetti fondamentali, nonché sufficienti, per innescare la GVHD nel tratto gastrointestinale.

Indagati i meccanismi di base, i ricercatori hanno quindi valutato possibili strategie di prevenzione e/o intervento, dimostrando come la neutralizzazione pre-trapianto di IL-12 permetta di ridurre l’espressione di MHC II nelle IECs, oltre che evitare la successiva stimolazione di CD4+ responsabili della gravità di GVHD.

Per concludere, il microbiota intestinale sembrerebbe quindi implicato nell’eziologia della malattia acuta da rigetto, influenzando quello che è stato dimostrato essere il fattore chiave in questa patologia, ossia l’MHC II. Manipolando a monte l’espressione di IL-12 sembrerebbe inoltre possibile ridurre il rischio di GVHD. Trattandosi tuttavia di dati preliminari, ulteriori studi sono necessari al fine di ottimizzare una strategia terapeutica efficace.

Silvia Radrezza
Laureata in Farmacia presso l’Univ. degli Studi di Ferrara, consegue un Master di 1° livello in Ricerca Clinica all’ Univ. degli Studi di Milano. Borsista all’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCS dal 2017 al 2018, è ora dottoranda in Scienze Farmaceutiche presso l’Univ. degli Studi di Milano.

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