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Gli immunoterapici antitumorali sono farmaci che agiscono scatenando il sistema immunitario contro le cellule tumorali, ma possono causare eventi avversi correlati al sistema immunitario, come una grave infiammazione dell’intestino. Attualmente non esistono biomarcatori per prevedere tali effetti collaterali.

Cosa aggiunge questa ricerca
I ricercatori hanno effettuato analisi del sangue, delle cellule tumorali e del microbiota intestinale di 77 pazienti con melanoma avanzato trattati con immunoterapia combinata. Negli individui che hanno sperimentato effetti collaterali gravi sono stati rilevati livelli intestinali più elevati di Bacteroides intestinalis, associati all’aumento nell’intestino di una specifica molecola pro-infiammatoria. Nei topi, l’inibizione a livello intestinale del recettore di questa molecola ha ridotto l’infiammazione senza compromettere l’efficacia della terapia combinata.

Conclusioni
L’inibizione dei recettori di specifiche molecole infiammatorie o la manipolazione del microbiota intestinale potrebbero essere utilizzate come nuove strategie per contrastare la tossicità dell’immunoterapia combinata, senza influire sull’efficacia.

La combinazione di due tipi di immunoterapici antitumorali ha mostrato risultati promettenti nel trattamento di diversi tipi di cancro, ma può anche causare gravi effetti collaterali. Recentemente, un gruppo di ricercatori ha identificato firme specifiche del microbiota intestinale che sono risultate correlate a eventi avversi causati dall’immunoterapia antitumorale combinata.

I risultati, pubblicati su Nature Medicine, suggeriscono che l’inibizione di specifici recettori di molecole infiammatorie o la manipolazione del microbiota intestinale potrebbero essere utilizzate come nuove strategie per contrastare la tossicità dell’immunoterapia combinata, senza influire sull’efficacia del trattamento.

Inibitori del checkpoint immunitario e microbiota

«Questo studio evidenzia l’importanza del microbioma intestinale sia nella risposta al trattamento combinato con inibitori del checkpoint immunitario, sia nella tossicità associata a questa terapia», afferma l’autore senior dello studio Jennifer Wargo, dell’MD Anderson Cancer Center.

«Il nostro studio ha lo scopo di comprendere e affrontare i significativi effetti collaterali correlati al sistema immunitario che tendono ad accompagnare questa terapia combinata, in modo che la qualità della vita dei pazienti non debba essere compromessa da un trattamento efficace contro il cancro».

Gli inibitori del checkpoint sono una classe di farmaci antitumorali che agiscono scatenando il sistema immunitario contro le cellule tumorali.

La combinazione di due di questi immunoterapici può migliorare la sopravvivenza di pazienti affetti da varie forme di cancro. Tuttavia, questo tipo di immunoterapia combinata può causare eventi avversi correlati al sistema immunitario, come una grave infiammazione dell’intestino.

Per identificare biomarcatori affidabili che aiutino a stabilire chi ha maggiori probabilità di sperimentare gravi effetti collaterali, Jennifer Wargo e i suoi colleghi hanno effettuato analisi del sangue, delle cellule tumorali e del microbiota intestinale di 77 pazienti con melanoma avanzato trattati con immunoterapia combinata.

Bacteroides intestinalis e interleuchina 1 beta

Negli individui che hanno manifestato effetti collaterali gravi i ricercatori hanno riscontrato un aumento nell’intestino di Bacteroides intestinalis. Una maggiore abbondanza di B. intestinalis è risultata associata anche a livelli intestinali più elevati di IL-1β sia nell’uomo sia nei topi.

Il team di ricercatori ha inoltre scoperto che l’inibizione del recettore dell’IL-1β nell’intestino dei topi ha ridotto l’infiammazione senza compromettere l’efficacia della terapia combinata.

Le analisi del microbiota intestinale di topi e pazienti con melanoma hanno rivelato che livelli più alti del batterio Parabacteroides distansonis sono associati a una migliore risposta all’immunoterapia combinata.

Tuttavia, la diversità del microbiota intestinale era sostanzialmente simile tra responder e non responder.

Profilo immunitario associato a infiammazione intestinale

I ricercatori hanno poi scoperto che i pazienti che hanno manifestato eventi avversi gravi presentavano una specifica firma immunitaria. In particolare, questi individui erano caratterizzati da un repertorio più diversificato di cellule T nel sangue.

Le biopsie tumorali hanno inoltre rivelato una maggiore densità di cellule CD8+ nei responder rispetto ai non responder.

I risultati suggeriscono che l’inibizione del recettore di IL-1β potrebbe essere utilizzata come potenziale bersaglio terapeutico per ridurre l’infiammazione.

«Ci stiamo avvicinando a capire quali pazienti hanno maggiori probabilità di beneficiare degli inibitori del checkpoint immunitario e quali strategie utilizzare per mitigare la tossicità», conclude Jennifer Wargo.