Il tumore del polmone è la principale causa di morte per tumore in tutto il mondo e rappresenta la più grande sfida in termini di trattamento in ambito oncologico. 

L’80% di questi tumori è costituito dal carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) e la chemioradioterapia concomitante (CCRT) è il trattamento principale per i pazienti con malattia localmente avanzata, malattia locoregionale postoperatoria o oligo-metastasi. 

Terapia dall’esito difficilmente prevedibile

Per valutare l’esito del trattamento a oggi è utilizzata la sopravvivenza libera da progressione (PFS) dopo CCRT, la quale, però, varia tra i pazienti in base a molti fattori clinici e biologici come: stadio della malattia, volume del tumore, differenziazione del tumore, ipossia, microambiente immunitario tumorale e lesioni genetiche. Risulta pertanto mandatorio identificare biomarcatori affidabili per prevedere l’efficacia di tale trattamento.

Negli ultimi anni è stato segnalato che il microbiota intestinale è in grado di influenzare la risposta alla chemioterapia e all’immunoterapia attraverso diversi meccanismi, compreso il metabolismo diretto dei farmaci, la traslocazione, la degradazione enzimatica e la modulazione immunitaria. Ma, a parte il continuo arricchirsi di evidenze sull’interazione tra microbioma intestinale e chemioterapia o immunoterapia, la modulazione del microbioma intestinale sulla risposta alla radioterapia (RT) non è ancora stato ben caratterizzata. 

Microbiota possibile biomarker 

Ipotizzando che il microbiota intestinale possa essere un promettente biomarcatore di predizione dell’efficacia del CCRT nel NSCLC, un gruppo di ricercatori cinesi ha voluto esplorare in pazienti con ca polmonare non a piccole cellule il cambiamento dinamico del microbiota intestinale e il suo ruolo predittivo nella sopravvivenza libera da progressione (PFS) dopo chemioradioterapia concomitante (CCRT).

Un totale di 102 campioni fecali è stato raccolto in 3 punti temporali (T0, prima del CCRT; T1, due settimane dopo l’inizio del CCRT; e T2, la fine del CCRT) da 41 pazienti con NSCLC arruolati in due studi di fase 2, oltre a 20 campioni fecali da controlli sani (HI, healthy individuals), e la composizione e la funzionalità del microbiota intestinale sono state analizzate rispettivamente mediante sequenziamento del gene 16S rRNA e metagenomica shotgun. 

Diversità alfa, composizione tassonomica e percorsi funzionali KEGG (Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes) sono stati confrontati tra i pazienti nel gruppo con PFS lunga (PFS ≥11,0 mesi) e quelli con PFS breve (PFS <11,0 mesi) per identificare la firma microbica associata con l’esito del trattamento e i meccanismi sottostanti. Di seguito una sintesi dei risultati.

• La CCRT impatta sul microbiota intestinale

Mentre nessuna differenza significativa è emersa nella diversità alfa tra pazienti con NSCLC e HI, nei pazienti oncologici la composizione del microbiota intestinale differiva tra i 3 punti temporali sia a livello di phylum che di genere. Tra i principali phyla dominanti (Bacteroidota, Firmicutes, Proteobacteria e Fusobatterioti) l’abbondanza di Bacteroidota e Proteobacteria era aumentata dopo CCRT, mentre quella di Firmicutes è diminuita. 

• Una maggiore biodiversità è associata a PFS più lunga

I pazienti appartamenti ai due gruppi PFS lunga e PFS breve avevano caratteristiche simili al basale, ma è stato evidenziato che i pazienti con la diversità alfa più elevata in T1 avevano una PFS significativamente più lunga di quelli con una diversità inferiore. La composizione del microbiota e la funzionalità a 2 settimane dopo l’inizio del CCRT erano associati alla PFS. 

• Generi specifici correlati alla PFS 

I 10 generi più abbondanti al T1 erano Bacteroides, Prevotella, Fecalibacterium, Parabacteroides, Erysipelatoclostridium, Oscillospirales UCG-002, Agathobacter, Alistipes, Ruminococcus_torques_group e Streptococco, con composizione distinta nel gruppo con PFS lunga rispetto a quello con PFS corta. Utilizzando un modello Random Forest sono stati identificati, come discriminanti, generi che includevano membri non classificati delle Lanchospiraceae spp., come i gruppi NK4A136 e UCG-003; Dorea sp.; vari ceppi dall’interno dei gruppi dell’Eubacterium hallii e E. siraeum e un membro non classificato delle Muribaculaceae. Sette degli 8 generi discriminatori erano classificati a livello di phylum come Firmicutes e a livello di famiglia come Clostridia; l’altro è stato classificato a livello di phylum come Bacteroidetes. 

Ulteriore analisi multivariata ha indicato che l’indice PD (Phylogenetic diversity) e l’abbondanza di Dorea sp. al T1 erano predittori indipendenti di PFS, a prescindere da fattori clinici. 

• Funzioni metaboliche distinte nei gruppi con PFS lunga e breve

Il microbioma potrebbe modulare l’efficacia del CCRT attraverso pathways metabolici batterici come il metabolismo degli acidi grassi e la sintesi di lipopolisaccaride (LPS). In questo studio il confronto dell’arricchimento delle vie metaboliche tra gruppi PFS lungo e corto ha mostrato funzioni metaboliche distinte, con il metabolismo e la biosintesi degli acidi grassi sovra rappresentati nel gruppo con PFS lunga e la biosintesi dell’LPS sovra espressa nel gruppo PFS breve. 

Conclusioni

In conclusione, gli autori sottolineano che i loro risultati indicano che il cambiamento nella composizione del microbioma a 2 settimane dopo l’inizio della RT toracica aiuta a identificare i pazienti con PFS lunga, e che il phylum Firmicutes/famiglia Clostridia merita maggiore attenzione negli studi futuri.

Inoltre, la combinazione di RT con immunoterapia ha notevolmente migliorato la prognosi nel NSCLC poiché ha il potenziale per trasformare la RT da trattamento locoregionale a una modalità di innesco degli effetti spettatore e abscopale. Tuttavia, non tutti i pazienti potrebbero beneficiare di questa combinazione, sollevando un urgente bisogno di scoprire importanti regolatori delle risposte immunitarie antitumorali indotte da RT: il microbioma intestinale potrebbe modulare l’efficacia della RT attraverso i metaboliti batterici e prodotti che regolano il sistema immunitario e risposte infiammatorie nel NSCLC. Tutti dati che, però, devono essere convalidati da ulteriori studi.