La degenerazione retinica ereditaria (IRD, inherited retinal degeneration) è un gruppo di disordini caratterizzati dalla perdita progressiva delle cellule fotorecettrici della retina, che compromette la vista fino alla cecità. La mutazione di centinaia di geni – tra cui i più comuni sono i geni CRB1, GUCY2D, RPE65, CEP290 e RDH12 – altera le funzionalità della membrana, con la conseguente comparsa di diverse malattie. Un ruolo di primo piano è svolto dal gene crumbs homolog 1 (CRB1) che provoca, nel 7%-17% dei casi, l’amaurosi congenita di Leber (LCA), malattia che coinvolge altre 38 mutazioni, nonché la forma più grave e ad esordio precoce di IRD. Seguono la retinite pigmentosa con una prevalenza di circa il 4%, la distrofia maculare o distrofia retinica grave ad esordio precoce.
In un articolo pubblicato su Frontiers of Medicine a febbraio 2025, Zhen He dell’Hengyang Medical School dell’University of South China e colleghi forniscono una panoramica su diversi studi che hanno scoperto l’esistenza di un gut-eye axis. Stando alle ricerche, la mutazione di CRB1 provoca l’indebolimento delle barriere epiteliali a livello del colon e della retina. I batteri intestinali si riversano nel sangue periferico fino a raggiungere i tessuti retinici, dove innescano una risposta infiammatoria e la comparsa di diverse malattie dell’occhio.
Un gene, molti fenotipi: il ruolo di CRB1 nella degenerazione retinica
CRB1 codifica una proteina transmembrana con 1.406 aminoacidi, espressa principalmente nella retina e nei tessuti cerebrali di esseri umani e topi, che preserva l’integrità della struttura delle cellule retiniche grazie alla sua attività di regolazione della proteina delle giunzioni aderente (AJ), l’integrità della struttura delle cellule retiniche. Peng et al. hanno scoperto che CRB1 svolge un ruolo simile anche per le giunzioni tra gli enterociti del colon e che la delezione di una coppia di basi (1 bp) in modelli murini di degenerazione retinica 8 (Rd8) provoca una mutazione nonsense del gene e la conseguente degradazione della proteina CRB1. Le giunzioni strette si indeboliscono, aumenta la permeabilità delle due barriere epiteliali, nel colon e nella retina, e i batteri intestinali si riversano nel sangue periferico fino a raggiungere l’occhio, innescando la risposta infiammatoria e il deterioramento della retina. Nelle lesioni sono stati rintracciati sette batteri intestinali, di cui cinque noti, anziché singoli ceppi batterici, il che spiega il fenomeno “CRB1: un gene, molti fenotipi”.
Terapia AVV approccio di elezione
Ad oggi la terapia genica con vettori di virus adeno-associati (AAV) è l’approccio più promettente per il trattamento delle distrofie retiniche come la LCA. Nel 2017 la Food and Drug Administration (FDA) ha approvato Luxturna, che utilizza AAV-RPE65. Difatti, la reintroduzione del gene CRB1 privo di mutazione negli enterociti ripristina l’integrità delle giunzioni aderenti nella barriera epiteliale intestinale, prevenendo la contaminazione della retina (Peng et al, 2024). Risultati simili sono stati ottenuti anche tramite rimozione dei batteri mediante derivazione germ-free o trattamento antibiotico dei topi Rd8 appena nati.
Il ruolo del gut-eye axis nella salute oculare
Da diverso tempo si ipotizza che il microbiota intestinale abbia un ruolo nella patogenesi di diverse malattie oculari, tra cui l’uveite, la degenerazione maculare legata all’età, l’occhio secco e il glaucoma. Infatti, di recente si è scoperto che anche il tessuto oculare ha un proprio microbiota, connesso con quello intestinale, un fenomeno meglio noto come gut-eye axis (Deng et al., 2021).
Conclusioni
Nel complesso, tutti i risultati hanno suggerito un ruolo chiave del gut-eye axis nella cecità retinica associata a CRB1. Saranno necessari ulteriori studi per comprendere in che modo una disbiosi intestinale può influire sull’omeostasi della superficie oculare e il ruolo del gut-eye axis nella patogenesi della cecità retinica associata a CRB1, insieme ai possibili benefici derivanti da un’integrazione con probiotici e prebiotici.
