Una squadra di immunologi ha scoperto che la GDP-L-fucosio sintasi, proteina prodotta dai batteri spesso presente nell’intestino delle persone con sclerosi multipla, scatena una risposta autoimmune delle cellule T. I ricercatori, guidati da Raquel Planas presso l’Ospedale universitario di Zurigo, in Svizzera, hanno dettagliato i loro risultati in Science Translational Medicine.

La sclerosi multipla è una malattia autoimmune in cui le cellule immunitarie colpiscono il sistema nervoso, danneggiando la mielina, che funziona come isolatore dei nervi. Le persone con sclerosi multipla sviluppano una vasta gamma di sintomi, tra cui debolezza muscolare e intorpidimento.

La causa della malattia è sconosciuta, ma i potenziali fattori scatenanti sono sia fattori genetici sia un auto-antigene, una molecola normalmente presente nell’organismo che viene erroneamente identificata come una minaccia dal sistema immunitario.

Per individuare l’auto-antigene coinvolto nella sclerosi multipla, i ricercatori hanno isolato un clone di cellule T CD4 +, chiamato TCC21.1, dal liquido cerebrospinale di un paziente. Quindi, hanno determinato quali antigeni hanno stimolato il TCC21.1.

Per analizzare la reattività antigenica di TCC21.1, i ricercatori hanno utilizzato una positional scanning library che ha permesso loro di testare 200 miscele di frammenti. Hanno identificato due frammenti stimolatori derivati da una proteina chiamata guanosina difosfato (GDP) -L-fucosio sintasi. Questo enzima è espresso nelle cellule umane e nel microbiota intestinale.

Il GDP-L-fucosio sintasi, il principale auto-antigene per le cellule T CD4 +

Successivamente, il team ha analizzato la risposta di TCC21.1 ai frammenti di GDP-L-fucosio sintasi presentati da due tipi di cellule presentanti l’antigene (APC): cellule mononucleate del sangue periferico autologo (PMBC) e una linea di cellule B immortalizzate (BCL). I risultati mostrano che:

• I frammenti di GDP-L-fucosio sintasi presentati da entrambi gli APC hanno indotto la proliferazione della TCC21.1
• Oltre alle molecole pro-infiammatorie, come il fattore stimolante le colonie di granulociti e macrofagi, TCC21.1 rilascia citochine TH2 antinfiammatorie
• I frammenti di GDP-L-fucosio sintasi presentati da BCL hanno indotto livelli più elevati di IFN pro-infiammatorio rispetto ai frammenti presentati dai PBMC

Le cellule T CD4 + di pazienti con sclerosi multipla riconoscono i frammenti di GDP-L-fucosio sintasi

Dopo aver dimostrato che i frammenti di GDP-L-fucosio sintasi hanno stimolato l’espansione delle popolazioni di cellule T CD4 + in un paziente con sclerosi multipla, i ricercatori hanno testato se gli stessi frammenti hanno innescato la proliferazione di cellule T CD4 + in altri pazienti con la stessa patologia.

Il team ha generato librerie di cellule T CD4 + dal liquido cerebrospinale di 23 persone con sclerosi multipla e 8 persone che hanno avuto solo un attacco clinico isolato. Quasi il 40% dei pazienti ha mostrato una risposta da moderata a elevata a frammenti di GDP-L-fucosio sintasi. In particolare:

• Nei responders, i frammenti di GDP-L-fucosio sintasi hanno indotto principalmente la produzione di IFN-
• Quasi il 70% dei pazienti che hanno mostrato un’alta risposta alla GDP-L-fucosio sintasi ha anche risposto ai peptidi della mielina, ma solo il 17% dei responder moderati e l’11% dei non responder
• Tutti gli intervistati ad alto rischio erano positivi per un allele MHC II chiamato HLA-DRB3 * 02: 02, mentre solo il 17% dei responder moderati e il 21% dei non responder erano HLA-DRB3 * 02: 02-positivi

Le cellule T CD4 + riconoscono i frammenti batter-GDP-L-fucosio sintasi

Poiché la PIL-L-fucosio sintasi è presente anche nel microbiota intestinale, i ricercatori hanno testato se le cellule T CD4 + provenienti da 8 pazienti con sclerosi multipla reagivano a omologhi della GDP-L-fucosio sintasi isolati da specie batteriche commensali.

Le cellule T CD4 + di 4 di questi pazienti sono proliferate in risposta a due frammenti di GDP-L-fucosio sintasi batterici che sono condivisi da batteri appartenenti ai generi Akkermansia e Prevotella, i quali hanno dimostrato di essere alterati nell’intestino dei pazienti con sclerosi multipla.

In conclusione, lo studio ha identificato frammenti di GDP-L-fucosio sintasi come i target principali di un clone di cellule T probabilmente coinvolto nella sclerosi multipla. Questi frammenti sono riconosciuti dalle cellule T CD4 + di pazienti.

Il riconoscimento di peptidi omologhi di batteri intestinali suggerisce che questo auto-antigene putativo svolga un ruolo nelle risposte mediate dalle cellule T CD4 +. Sono necessarie ulteriori ricerche per valutare il significato biologico della risposta delle cellule T indotta dalla GDP-L-fucosio sintasi nella patogenesi della sclerosi multipla.