Il consumo di alcol provoca ogni anno 2,6 milioni di decessi, di cui oltre 800.000 solo per malattie cardiovascolari e cancro e quasi 300.000 per incidenti stradali. La malattia epatica associata all’alcol (ALD) rappresenta una delle principali cause di trapianto di fegato e di morte in tutto il mondo e il suo impatto è in continua crescita.
Studiando biopsie epatiche umane e modelli murini di ALD, un gruppo di ricercatori dell’Università della California, a San Diego (USA), coordinato da Cristina Llorente, ha scoperto che l’assunzione cronica di alcol riduce l’espressione del recettore muscarinico dell’acetilcolina M4 (mAChR4) nelle cellule caliciformi intestinali, cruciale per l’immunità antimicrobica e l’integrità della barriera intestinale. Questo favorisce il passaggio di batteri dall’intestino al fegato, favorendone la progressione fibrotica. Il ripristino della funzione di mAChR4 riattiva processi immunitari chiave, fornendo nuove prospettive per trattare l’ALD e la malattia epatica metabolica (MASLD). Lo studio è stato pubblicato su Nature.
L’alcol spegne i canali di dialogo tra intestino e sistema immunitario
Le cellule caliciformi intestinali creano passaggi antigenici associati (GAP) – la cui formazione è regolata dall’acetilcolina – ovvero piccoli canali che mettono in contatto il lume con le cellule presentanti l’antigene (APC) della lamina propria. L’attivazione del mAChR4 consente il campionamento degli antigeni luminali da parte delle APC, mantenendo un equilibrio di sorveglianza immunitaria e favorendo la produzione di interleuchine protettive. L’IL-22, ad esempio, stimola la secrezione di peptidi antimicrobici, come REG3, da parte delle cellule dell’epitelio intestinale (IEC), che riducono la crescita dei microrganismi associati alla mucosa e diminuiscono la traslocazione batterica al fegato. L’assunzione cronica di alcol, sia nell’uomo sia nei modelli murini, sovverte questi meccanismi: aumenta i livelli circolanti di alanina aminotransferasi (ALT) – un marcatore di danno epatocellulare – e riduce l’espressione dell’mRNA del recettore colinergico muscarinico 4 (CHRM4), che codifica per mAChR4. Questa via di segnalazione include anche altre vie implicate nella formazione di GAP, come la via della fosfoinositide 3-chinasi (PI3K).
La via IL-6/gp130 induce la formazione di GAP
Per capire se anche l’IL-6 intestinale (IL-6ST o gp130), che codifica per la via PI3K, ricopra un ruolo nella formazione di GAP e nella protezione dal danno epatico, i ricercatori hanno coltivato organoidi di intestino murino con neuroni enterici che producono acetilcolina. I risultati hanno confermato, sia in vitro sia in vivo, l’influenza positiva dell’IL-6ST sulla formazione di GAP e sull’espressione di mRNA, Chrm4 e Pik3r6, anche in presenza di etanolo. I topi gp130Act/IEC, geneticamente modificati per avere una via IL-6ST iperattiva, hanno mostrato una riduzione dell’ALT plasmatica e una maggiore funzionalità immunitaria rispetto al gruppo selvatico. È stato osservato anche un aumento di cellule tollerogeniche, APC, cellule linfoidi innate tipo 3 (ILC3) produttrici di IL-22 – fondamentali per l’integrità della barriera mucosale – e di IL-23, IL-10, e REG3B/G.
La modulazione mAChR4 influenza ALD e MASLD
I ricercatori hanno scoperto che la protezione indotta da IL-6ST era strettamente correlata all’espressione di mAChR4. Nei topi sottoposti al trattamento con tropicamide, un antagonista di mAChR4, il danno epatico era maggiore, insieme alla carenza di interleuchine, cellule regolatrici e REG3B/G. L’inibizione dell’IL-6 ha avuto effetti simili, ma la riattivazione del solo mAChR4 — ottenuta nei modelli privi di IL-6ST o in topi hCHRM4-Di sensibili al farmaco sintetico descloroclozapina — riapriva i GAP e aumentava l’espressione dei geni correlati al pathway mAChR4 e non solo. In un altro test su topi nutriti con dieta occidentale per 24 settimane, i ricercatori hanno osservato che la carenza selettiva di mAChR4 nelle cellule caliciformi aggrava anche la sindrome metabolica e la malattia steatosica associata a disfunzione metabolica (MASLD). Il trattamento con descloroclozapina ha avuto un impatto positivo sia sulla riduzione del peso sia sulla steatoepatite e sulla fibrosi.
Conclusioni
Gli agonisti di mAChR4, già in fase di sperimentazione clinica per la schizofrenia, potrebbero essere proposti come strategia terapeutica per trattare anche l’ALD e la malattia epatica metabolica (MASLD). Non solo, gli autori suggeriscono che il mAChR4 potrebbe essere utilizzato per trattare il disturbo da uso di alcol (AUD), in quanto espresso anche nel putamen, regione cerebrale implicata nei meccanismi di dipendenza. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi che indaghino la progressione fibrotica nei pazienti, a causa di differenze nei comportamenti di consumo e nel metabolismo da topo a uomo.
