Le malattie infiammatorie croniche intestinali (in inglese Inflammatory Bowel Desease o IBD) colpiscono quasi 7 milioni di persone in tutto il mondo, di cui solo 250.000 circa in Italia, con un’incidenza di 10-15 nuovi casi ogni 100.000 abitanti all’anno. Secondo le stime, nei prossimi 10 anni la prevalenza potrebbe aumentare del 30-40%.
La patogenesi delle IBD è multifattoriale e coinvolge predisposizione genetica, fattori ambientali, alterazioni immunitarie e intestinali. Negli ultimi anni particolare attenzione è stata rivolta all’asse intestino-cervello: una comunicazione bidirezionale tra sistema nervoso e intestino il cui meccanismo alla base non è ancora del tutto conosciuto.
In questo contesto si inserisce una revisione della letteratura condotta da ricercatori dell’Università di Breslavia (Polonia), che ha analizzato 126 studi dedicati alla berberina, un alcaloide naturale presente in diverse specie vegetali del genere Berberis. Il team, guidato da Anna Duda-Madej, ha esaminato le evidenze provenienti da studi in vitro e in vivo per chiarire i meccanismi d’azione della molecola, il suo impatto sul microbiota intestinale e il confronto con alcuni farmaci di prima linea, come mesalazina e sulfasalazina. La molecola ha ridotto l’infiammazione intestinale con un’efficacia paragonabile o superiore a quella delle attuali terapie farmacologiche, spesso limitata da effetti collaterali o da una progressiva perdita di efficacia. I benefici osservati non si limitavano però all’intestino, ma coinvolgevano anche metabolismo glucidico, neuroinfiammazione e patologie legate all’asse intestino-organo, come la steatosi epatica non alcolica (NAFLD). La revisione è stata pubblicata sull’International Journal of Molecular Sciences.
Un’attività antinfiammatoria paragonabile ai farmaci di riferimento
In modelli sperimentali di colite la berberina ha ridotto sintomi come perdita di peso, diarrea, sanguinamento e accorciamento del colon in modo simile alla mesalazina. A livello molecolare, l’alcaloide ha diminuito l’espressione di citochine pro-infiammatorie (TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-17 e IFN-γ), a favore di mediatori antinfiammatori (IL-10 e IL-4). Anche l’attività di enzimi associati all’infiammazione (iNOS, MPO e COX-2) e allo stress ossidativo (MDA) ha riportato un calo al pari (o in maniera superiore) della sulfasalazina. Dal punto di vista immunitario, la berberina ha promosso la differenziazione dei macrofagi verso il fenotipo antinfiammatorio M2 e inibito la differenziazione delle cellule T-helper in Th1/Th17.
Diversi studi hanno riportato anche una ridotta attività della fosfolipasi A2α, implicata nell’attivazione della cascata infiammatoria, e un ripristino dell’espressione di Dicer. Si tratta di una proteina che preserva l’equilibrio della mucosa intestinale, regola i microRNA associati ai processi infiammatori e riduce lo stress ossidativo in modo simile all’anastrozolo.
La berberina ripristina l’omeostasi della barriera intestinale
Uno degli aspetti più interessanti riguarda la capacità della berberina di promuovere la riparazione della mucosa intestinale. In particolare, il trattamento ha aumentato il numero di cellule caliciformi produttrici di muco e la produzione di IgA secretorie (SIgA), essenziali per la difesa delle superfici mucosali. È stata rilevata anche una maggiore espressione delle proteine delle giunzioni strette (occludina, claudina, ZO-1 e VCAM-1) e di marcatori associati alle cellule staminali intestinali coinvolte nella riparazione dei tessuti (LGR5 e TERT).
Infine, la berberina sembrerebbe agire anche sulla proteina Rev-Erbα, che regola i ritmi circadiani cellulari, riducendo l’attivazione di geni chiave nella patogenesi della colite (Bmal1 e Nlrp3), soprattutto se somministrata nelle ore serali. Le potenzialità cliniche della berberina sono emerse anche in uno studio condotto su pazienti sottoposti a radioterapia addominale o pelvica, in cui il trattamento orale ha ridotto la frequenza della sindrome intestinale acuta da radiazioni.
L’impatto positivo sul microbiota
Uno degli aspetti più studiati riguarda la capacità della berberina di rimodellare il microbiota intestinale. Numerose evidenze riportano una maggiore crescita di batteri benefici – Akkermansia, Bifidobacterium, Agathobacter, Holdemanella, Lactobacillus, Faecalibacterium eRoseburia – spesso associati alla produzione di acidi grassi a catena corta (SCFA), parallela a una riduzione di taxa patogeni – Prevotella, Collinsella, Catenisphaera edEnterobacter. Cambiamenti che si associano a un miglioramento del metabolismo energetico, della funzione di barriera e del controllo dell’infiammazione, con possibili benefici anche nelle malattie metaboliche (steatosi epatica, diabete di tipo II, obesità e insulinoresistenza).
In modelli murini di colangite sclerosante primitiva e steatoepatite non alcolica, la berberina ha inoltre contribuito a ripristinare l’omeostasi degli acidi biliari e a migliorare diversi parametri metabolici – aumentando il rapporto Bacteroidetes/Firmicutes – tra cui peso corporeo, glicemia e profilo lipidico.
Dall’azione dei derivati all’effetto sinergico in combinazione con altri composti
Effetti simili sono stati osservati in alcuni metaboliti derivati dall’alcaloide. Ad esempio, la demetilenberberina ha inibito il pathway TLR4/NF-κB, coinvolto nell’attivazione della risposta infiammatoria. Altri derivati, come acilmetildiidroberberina e ossiberberina, hanno mostrato proprietà immunomodulanti e la capacità di ridurre il numero di batteri patogeni come Paraprevotella, Enterococcus e Ruminococcus.
Secondo diversi studi l’efficacia della berberina può essere potenziata in associazione con altri principi attivi, sia alcaloidi naturali (Anemarrhena asphodeloides eCoptidis chinensis) sia farmaci (acido 5-aminosalicilico o mesalazina). Per esempio, nei modelli murini, la combinazione con l’acido 5-aminosalicilico ha ridotto effetti collaterali come diarrea e sanguinamento rettale e la presenza di diversi mediatori pro-infiammatori (IL-6, TNF-α e COX-2), aumentando i livelli di IL-10 e l’espressione delle proteine delle giunzioni strette. Un risultato analogo è stato osservato nel caso del fingolimod (un trattamento per la sclerosi multipla).
Benefici oltre l’infiammazione intestinale
Secondo diversi esperimenti in vitro e in modelli murini la berberina riduce anche la virulenza batterica (Salmonella typhimurium, Shigella flexneri e Campylobacter jejuni) ed è efficace contro diverse specie di patogeni, a partire dai ceppi multiresistenti (MDR) come lo stafilococco aureo resistente alla meticillina (MRSA). In Escherichia coli la molecola inibisce la funzione degli acidi nucleici e i processi metabolici e di motilità, mentre in Pseudomonas aeruginosa interferisce con un sistema chiave della resistenza-antimicrobica – il sistema di efflusso MexXY-dipendente – agendo in sinergia con antibiotici come ciprofloxacina e tobramicina.
Le modificazioni del microbiota indotte dalla berberina potrebbero avere effetti anche sul sistema nervoso. Attraverso la modulazione del microbiota e dell’asse intestino-cervello, il composto ha mostrato la capacità di ridurre la neuroinfiammazione, contrastare l’accumulo di beta-amiloide e migliorare alcune funzioni cognitive in modelli animali di Alzheimer. Sarebbe, infatti, proprio la disbiosi ad aggravare questi processi. Effetti favorevoli sono stati osservati anche nell’ictus ischemico, mediati della maggiore produzione di butirrato da parte del microbiota, e nel caso del cancro del colon-retto associato a dieta ricca di grassi (HFD), con una riduzione di infiammazione e numero di polipi.
Conclusioni
La berberina esercita effetti benefici nelle IBD attraverso meccanismi che spaziano dalla modulazione della risposta immunitaria al ripristino dell’equilibrio del microbiota intestinale. In diversi modelli sperimentali l’alcaloide ha mostrato risultati comparabili, e talvolta superiori, a quelli ottenuti con alcuni farmaci di riferimento. Tuttavia, la maggior parte delle evidenze deriva da esperimenti in vitro o su modelli animali. Saranno quindi necessari studi clinici controllati e di più ampia scala per confermarne efficacia e sicurezza nell’uomo e definire con maggiore precisione il suo potenziale terapeutico.
