Le malattie cardiovascolari (MCV) sono una delle principali cause di morte in tutto il mondo, e l’aterosclerosi ne è il principale fattore determinante. Nonostante i progressi nella prevenzione e nella terapia, l’aumento della morbilità e della mortalità legate alle MCV evidenzia la necessità di interventi precoci in popolazioni apparentemente sane. Recentemente è stato identificato un potenziale coinvolgimento del microbiota intestinale e dei suoi metaboliti nello sviluppo dell’aterosclerosi e pertanto i ricercatori hanno condotto uno studio, i cui risultati sono stati pubblicati sulla rivista Nature, per cercare di identificare i metaboliti microbici associati alle fasi iniziali della malattia vascolare aterosclerotica.
Microbiota intestinale e malattie cardiovascolari
L’interazione tra i metabolismi del microbiota e dell’ospite contribuisce alle malattie cardiovascolari, tuttavia, sono stati descritti solo pochi metaboliti dipendenti dal microbiota intestinale correlati con le fasi avanzate della malattia. Tra questi, è stato identificato l’imidazolo propionato (ImP), un metabolita dipendente dal microbiota che risulta essere associato all’aterosclerosi in seguito ad alimentazione con dieta ricca di grassi. La concentrazione plasmatica di ImP è stata anche associata a cambiamenti nell’ecologia microbica intestinale in seguito a intervento dietetico, in particolare con un arricchimento relativo di Escherichia e Shigella, o Eubacterium. Studi su esseri umani hanno mostrato come le concentrazioni plasmatiche di ImP sono risultate selettivamente aumentate negli individui con aterosclerosi subclinica rispetto ai controlli.
Associazione ImP, microbiota e fattori di rischio cardiovascolare
Il sequenziamento del DNA ribosomiale 16S (rDNA) di campioni fecali ha rilevato una correlazione diretta di ImP con l’abbondanza relativa di Veillonella e Acidaminococcus e una correlazione inversa con le famiglie Erysipelotrichaceae e Coriobacteriaceae, che sono alterate negli individui con malattia cardiovascolare. Inoltre, studiando l’associazione tra ImP plasmatica e fattori di rischio cardiovascolare si è osservato che l’ImP era direttamente correlato alla glicemia a digiuno e a un profilo cardiometabolico avverso, tra cui aumento della proteina C-reattiva ad alta sensibilità, indice di massa corporea, grasso viscerale, dislipidemia e ipertensione, e riduzione del colesterolo HDL. L’associazione tra ImP e aumento del rischio è risultata significativa in tutti i soggetti con aterosclerosi attiva, suggerendo il suo potenziale utilizzo come indicatore precoce di aterosclerosi attiva.
ImP come concausa dello sviluppo di aterosclerosi
Attraverso modelli animali si è osservato che l’integrazione di ImP ha aumentato lo sviluppo dell’aterosclerosi nell’aorta e nella radice aortica senza influenzare il colesterolo circolante o la concentrazione di glucosio. In dettaglio un trattamento con ImP per quattro settimane ha mostrato di indurre un lieve aumento dell’aterosclerosi dell’arco aortico e alcuni cambiamenti locali nella frequenza della popolazione cellulare nell’aorta, senza cambiamenti nelle cellule immunitarie circolanti, mentre proseguendo il trattamento per otto settimane ha indotto un aumento del numero relativo di fibroblasti, cellule endoteliali e cellule immunitarie. In dettaglio, attraverso analisi istologica della radice aortica si è osservato un aumento dell’infiltrazione delle cellule T nello strato intima-media e un aumento della colorazione MAC2 per i macrofagi infiammatori nella placca ateromatosa dei topi trattati con ImP rispetto ai controlli. Questi dati identificano l’ImP come un nuovo fattore che contribuisce all’eziologia dell’aterosclerosi in soggetti predisposti.
Blocco ImP–I1R per prevenire la progressione dell’aterosclerosi
ImP contiene un anello imidazolico, e pertanto è stato ipotizzata una sua possibile capacità di legame con il recettore imidazolinico I1R, e un possibile blocco di questo legame da parte di un inibitore, nello specifico AGN192403 (antagonista I1R). Si è visto che in topi alimentati con diete ad alto contenuto di colesterolo per otto settimane il trattamento con AGN192403 nelle ultime quattro settimane della dieta ha inibito la progressione dell’aterosclerosi. Inoltre, questo trattamento ha ridotto le dimensioni della placca e l’estensione del nucleo necrotico e ha inibito la risposta infiammatoria.
Conclusioni
Lo studio mostra che l’aterosclerosi indotta da ImP dipende esclusivamente dall’espressione di I1R nelle cellule mieloidi, anche se, data l’espressione e gli effetti trascrizionali di ImP in altri tipi cellulari che contribuiscono all’aterosclerosi (fibroblasti e cellule endoteliali), ImP può anche influenzare queste cellule aumentando l’aterosclerosi Gli Autori hanno anche mostrato che la somministrazione di AGN192403, attraverso l’inibizione dell’asse ImP–I1R, previene l’aterosclerosi legata all’attivazione delle cellule immunitarie senza influenzare la concentrazione di colesterolo nel plasma, suggerendo che l’asse ImP-I1R nelle cellule mieloidi possa rappresentare bersaglio indipendente per la terapia dell’aterosclerosi che potrebbe potenzialmente sinergizzare con i trattamenti attuali.
