Pneumocystis jirovecii, un patogeno fungino opportunistico, è l’agente causale della polmonite da Pneumocystis (PCP), una polmonite interstiziale potenzialmente letale che colpisce prevalentemente individui immunocompromessi.
Attualmente non è chiaro quali fattori sottostanti creano un ambiente permissivo per la proliferazione di P. jirovecii, sebbene si ipotizzi un ruolo del microbioma commensale polmonare. Pertanto, un gruppo di ricercatori ha condotto uno studio, i cui risultati sono stati pubblicati sulla rivista Pathogens, per profilare il microbioma respiratorio nei pazienti con PCP e identificare i biomarcatori microbici associati alla gravità della malattia e alla risposta al trattamento.
Meccanismo patogenetico di Pneumocystis
P. jirovecii dimostra una specifica affinità per le cellule epiteliali polmonari che gli consente di risiedere all’interno degli alveoli in una forma extracellulare e trarre sostentamento dai fluidi alveolari. La risposta immunitaria contro P. jirovecii è attivata dal fattore di necrosi tumorale α (TNF-α) e dall’interleuchina-1 (IL-1), prodotti da macrofagi alveolari che identificano una glicoproteina di membrana del patogeno, grazie all’opsonizzazione delle IgG.
Questo processo porta alla fagocitosi del microrganismo e innesca una risposta infiammatoria mediata dalle cellule T-helper (CD4+) con il rilascio di interferone gamma. Questo consente da un lato l’eliminazione del patogeno, ma dall’altro può anche provocare un danno polmonare immuno-mediato.
Microbioma polmonare
I polmoni, un tempo considerati un ambiente sterile, ospitano in realtà un microbioma diversificato che comprende batteri, funghi e virus.
Questo microbioma svolge un ruolo cruciale nel mantenimento della salute polmonare e può essere significativamente alterato durante gli stati patologici. L’interazione tra queste comunità microbiche e agenti patogeni polmonari come P. jirovecii è un’area di ricerca attiva, con recenti studi che suggeriscono un ruolo potenziale del microbioma nella gravità della malattia.
Difatti, il microbiota commensale del tratto respiratorio può influenzare la colonizzazione, la competizione e la virulenza dei patogeni. Inoltre, specifici modelli microbici possono migliorare meccanismi di difesa immunitaria o aggravare le risposte infiammatorie, influendo sulla gravità e la progressione della malattia.
Microbiota delle vie aeree superiori e inferiori in soggetti affetti da PCP
È stato analizzato il microbiota delle vie aeree superiori e inferiori in soggetti affetti da PCP. In entrambe le nicchie ecologiche, i Bacteroidetes rappresentano il phylum dominante, con oltre il 40% della comunità batterica totale. Il secondo phylum più abbondante in media è Actinobacteria, seguito da Firmicutes, Fusobacteria e Proteobacteria.
La rimanente quota è rappresentata da un massimo di 10 diversi phyla presenti in abbondanze molto basse tra diversi pazienti, tra cui Tenericutes, Synergistetes, e Chloroflexi. Nonostante ciò, sono però state osservate sottili differenze nelle abbondanze relative di alcuni taxa. In particolare, le vie aeree inferiori sono caratterizzate da un aumento significativo del phylum Bacteroidetes, con aumento dell’abbondanza nella classe Flavobacteriia e nella classe Alphaproteobacteria.
Le vie aeree superiori invece risultano caratterizzate da un aumento dei phyla Actinobacteri e Firmicutes, seguito da un aumento dell’abbondanza relativa della classe Actinobacteria.
Microbiota in pazienti affetti da forme gravi di PCP
Per quanto riguarda i soggetti affetti da forme gravi di PCP sono stati analizzati solo campioni provenienti dalle vie aeree inferiori. I pazienti con PCP grave mostravano una diversità batterica significativamente ridotta rispetto ai pazienti con forme lievi o moderate di PCP, con un microbiota caratterizzato da un significativo arricchimento di batteri appartenenti alle classi di Bacteroidia, Bacilli, eAlphaproteobacteria.
L’aumento della classe di Bacilli è in gran parte dovuto a un arricchimento nell’ordine di Bacillales e nella famiglia di Staphylococcaceae, mentre l’arricchimento di Bacteroidia è in gran parte dovuto a un arricchimento di Bacteroidales. A livello di genere, l’aumento dei Bacteroidales è probabilmente dovuto al significativo arricchimento di Prevotella nei pazienti con PCP grave.
Coerentemente, i pazienti con PCP grave avevano anche un significativo arricchimento di Prevotella pallens e Prevotella melaninogenica nel microbioma del tratto respiratorio inferiore, nonché un arricchimento del genere Actinomyces. Inoltre, i pazienti che soffrono di PCP grave hanno una ridotta popolazione di Neisseria.
Vie metaboliche nei pazienti con forme diverse di PCP
A differenza dei pazienti con forme lievi e moderate, che mostrano 42 percorsi funzionali microbici significativamente arricchiti, i pazienti con forme gravi ne mostrano soltanto 3. Il percorso più arricchito nei polmoni è l’ossidazione del solfuro, cioè il catabolismo dell’idrogeno solforato nello zolfo, che a sua volta è stato associato a infiammazione polmonare e malattie respiratorie. Inoltre, è stato scoperto che i pazienti con PCP grave avevano un profilo funzionale arricchito per quanto riguarda la degradazione di S-metil-5′-tioadenosina, un metabolita che è stato anche legato alla prognosi nella malattia polmonare ostruttiva cronica.
Il percorso più sovrarappresentato è la biosintesi del pentanolattone, con un’abbondanza media di oltre 7.000 volte nei pazienti con forme lievi e moderate della malattia rispetto a quelle con PCP grave. La seconda via più rappresentata nei pazienti con forme lievi e moderate, è la degradazione di 1,5-anidrofruttosio, che fa parte del processo catabolico del glicogeno, e anche altamente rilevante per una vasta gamma di malattie polmonari. Questi risultati suggeriscono che, sia tassonomicamente che funzionalmente, il microbioma delle vie aeree inferiori dei pazienti con PCP grave possiede diverse firme pro-infiammatorie rispetto a quelli con forme lievi o moderate.
Conclusioni
I risultati suggeriscono che la gravità della malattia è effettivamente associata a cambiamenti nel microbioma respiratorio. Data la necessità clinica di avere sia dei biomarcatori sia delle terapie adiuvanti nel contesto delle infezioni fungine, in particolare nell’immunocompromesso, questo studio suggerisce che il targeting del microbiota respiratorio abbia un potenziale clinico importante.
