Lihua Ye e colleghi della Duke University School of Medicine hanno indagato in che modo un’alimentazione ricca di grassi riduce la sensibilità ai nutrienti di specifiche cellule dell’intestino; inoltre, hanno identificato un genere batterico arricchito in presenza di alti livelli di grassi, che potrebbe essere coinvolto in questo processo. I risultati, pubblicati su eLife, offrono un nuovo sistema per studiare l’effetto della dieta sulla fisiologia intestinale ed evidenziare nuovi target per contrastare i disturbi metabolici.

Non è ancora chiaro come gli animali monitorino e si adattino all’assunzione di nutrienti. In tutto il tratto gastrointestinale, cellule epiteliali specializzate, le cellule enteroendocrine (enteroendocrine cells, EEC), rilevano il contenuto luminale, che a sua volta influisce sulla secrezione di ormoni, sulla motilità intestinale e sul metabolismo. Inoltre, le EEC possono subire variazioni morfologiche a seconda che queste cellule siano “aperte” o “chiuse” rispetto al lume intestinale. Tuttavia, non è ancora noto il meccanismo di transizione tra EEC aperte e chiuse, vista anche la mancanza di un modello di studio, appropriato e affidabile, della fisiologia di queste cellule.

Lo scopo di questa ricerca è stato quindi utilizzare lo zebrafish come modello per studiare l’impatto dei nutrienti introdotti con la dieta e del microbiota sulla funzione delle EEC.

I ricercatori hanno utilizzato un modello di zebrafish geneticamente modificato per esprimere un indicatore di calcio fluorescente, al fine di visualizzare l’attività delle EEC negli organismi viventi. Per simulare un’alimentazione ad alto contenuto di grassi a questo modello, le larve di zebrafish sono state immerse in una soluzione di tuorlo d’uovo di gallina.

Dopo 6 ore di alimentazione ad alta frequenza, la reattività delle EEC agli acidi grassi e al glucosio è stata significativamente ridotta nell’intestino prossimale, la regione in cui avviene l’assorbimento dei grassi.

Sfruttando la trasparenza dello zebrafish, i ricercatori hanno studiato in che modo un’alimentazione ricca di grassi induca cambiamenti nelle EEC e ha dimostrato che:

• Nel gruppo di controllo, la maggior parte delle EEC ha mostrato una morfologia di tipo aperto, caratterizzata da un processo apicale allungato che consente alle cellule di entrare in contatto con il lume intestinale
• dopo 6 ore di alimentazione ad alta frequenza, la maggior parte delle EEC ha assunto una morfologia di tipo chiuso, caratterizzata dalla mancanza di estensione apicale e di accesso al contenuto luminale
• le larve di zebrafish alimentate ad alta frequenza, ma non le larve di controllo, hanno mostrato stress del reticolo endoplasmatico significativo, visualizzato da un reporter fluorescente verde, associato all’attivazione di NF-KB
• dopo 20 ore di recupero dall’alimentazione ad alta frequenza, gli adattamenti morfologici e funzionali delle EEC in risposta a questo tipo di alimentazione sono stati riportati ai livelli di controllo.

Questi risultati mostrano che il silenziamento e l’adattamento delle EEC all’alimentazione ad alta frequenza sono transitori e reversibili, sebbene associati a stress intracellulare.

Utilizzando lo stesso modello di alimentazione ad alta frequenza nello zebrafish, il team di ricercatori ha precedentemente dimostrato che il microbiota intestinale promuove l’assorbimento intestinale e il metabolismo degli acidi grassi alimentari. Per stabilire se il microbiota sia coinvolto nel silenziamento delle EEC dopo alimentazione ad alta frequenza, i ricercatori hanno applicato il loro modello a uno zebrafish germ-free (GF), dimostrando che:

• le EEC nello zebrafish GF non hanno mostrato cambiamenti morfologici e silenziamento dopo alimentazione ad alta frequenza, al contrario dello zebrafish di controllo nutrito con lo stesso tipo di alimentazione
• lo zebrafish GF ha mostrato forti risposte persistenti alla stimolazione degli acidi grassi a seguito dell’alimentazione ad alta frequenza, riduzione dello stress del reticolo endoplasmatico e attivazione di NF-KB rispetto agli organismi di controllo alimentati ad alta frequenza.

Questi dati mostrano che il silenziamento delle EEC e lo stress cellulare nello zebrafish alimentato ad alta frequenza sono mediati dal microbiota.

È noto che le diete ad alta frequenza sono in grado di alterare il microbiota intestinale nell’uomo, nei topi e nello zebrafish. In questo studio i ricercatori hanno infatti scoperto che dopo 6 ore di alimentazione ad alta frequenza, l’abbondanza del microbiota intestinale di zebrafish risulta aumentata di circa 20 volte. Inoltre, l’aumento della densità batterica è stato accompagnato da alterazioni in numerosi taxa batterici: in particolare, l’alimentazione ad alta frequenza ha comportato un aumento di 100 volte dell’abbondanza relativa di batteri Acinetobacter nell’intestino dello zebrafish. Infine, il team di ricercatori ha identificato un genere di Acinetobacter (ZOR0008) in grado di indurre il silenziamento della EEC e di diminuire la risposta delle EEC agli acidi grassi, quando somministrato da solo allo zebrafish GF.

In sintesi, combinando i saggi di attività delle EEC in vivo con la dieta e le manipolazioni gnotobiotiche, lo studio ha dimostrato che specifici membri del microbiota intestinale di zebrafish mediano un nuovo adattamento fisiologico delle EEC alla dieta ricca di grassi. Tuttavia, in futuro saranno necessari ulteriori studi per determinare se l’Acinetobacter o altri batteri sono in grado di modulare la funzione delle EEC nei mammiferi in presenza di elevati livelli di grassi.

Traduzione dall’inglese a cura della redazione