Il cancro del colon-retto (CRC) rappresenta il 10% dei tumori diagnosticati in tutto il mondo ogni anno. La sopravvivenza libera da malattia dopo resezione curativa è fortemente predetta da: stadio, coinvolgimento dei linfonodi, invasione vascolare extramurale, invasione linfovascolare, invasione perineurale e differenziazione tumorale.
Tuttavia, le prove a sostegno dell’uso clinico di questi fattori istologici è sub-ottimale e si preferisce l’utilizzo di marcatori molecolari, come l’instabilità dei microsatelliti (MSI) e le mutazioni nei geni KRAS o BRAF, per guidare il trattamento oncologico.
Alla luce del fatto che vi è un bisogno insoddisfatto di biomarcatori di precisione che predicano l’esito e stratifichino la terapia nei pazienti con CRC, tra novembre 2014 e gennaio 2017 è stato condotto uno studio osservazionale prospettico su pazienti sottoposti a resezione del CRC presso due centri oncologici del Regno Unito, i cui risultati sono poi stati pubblicati sulla rivista Microbiome.
Microbiota intestinale e tumore del colon retto
Il microbioma intestinale nel CRC funge da ricco bersaglio per la scoperta di biomarcatori. Studi meccanicistici hanno osservato come una serie di batteri della mucosa, tra cui Fusobacterium nucleatum, ceppi specifici di Escherichia coli, Bacteroides fragilis, e Peptostreptococcus anaerobius, sono implicati nello sviluppo e nella propagazione di CRC.
Per esempio l’elevata abbondanza di F. nucleatum nel tessuto tumorale è stata collegata a livelli più bassi di infiltrazione di cellule T e a una mortalità specifica per tumore del colon.
Tuttavia, il microbiota della mucosa tumorale è altamente individualizzato, dinamico e soggetto a variazioni geografiche. F. nucleatum, ad esempio, si trova ad alti livelli solo in una piccola minoranza di pazienti con CRC, e non tutti i microbioti commensali, ad esempio Bifidobacterium, sembrano avere un valore prognostico.
Cluster batterici sotto i riflettori
Per comprendere quali batteri fossero associati al tumore del colon, è stata condotta un’analisi dei cluster del microbiota dei pazienti oggetto dello studio, definendo tredici cluster batterici.
Il cluster più grande era il cluster 1 con abbondanza di specie quali Ruminococcus gnavus, Faecalibacterium prausnitzii e Blautia.
Altri cluster degni di nota sono stati il cluster 2 che include Bacteroides vulgatus e Parabacteroides distasonis e il cluster 7 che include Fusobacterium nucleatum, Gemella haemolysans e Granulicatella adiacens.
Il confronto dei campioni di tumore con i campioni di mucosa normale a loro accoppiati ha rivelato che il cluster 7 e il cluster 8 erano fortemente associati al tumore e i cluster 1 e 2 avevano forti associazioni negative con il tumore. Anche il cluster 13 (contenente Intestinibacter bartlettii e Clostridium sensu stricto non classificato) è stato associato negativamente al cancro. La nicchia ecologica batterica associata alla mucosa dei CRC sarebbe predittiva dell’esito della malattia dopo la resezione primaria.
Ad esempio una minore abbondanza del cluster 1 e una maggiore abbondanza del cluster 7 nei campioni tumorali erano significativamente associate a una migliore sopravvivenza libera da malattia.
Metaboloma, osservato speciale nel tumore del colon
Per approfondire questa correlazione sono stati analizzati anche i cluster metabolici relativi a metaboliti tumorali (quali fosfolipidi, aminoacidi e derivati purinici) e metaboliti della mucosa normale (quali trigliceridi, creatinina, N1-metil-4-piridone-3-carbossammide e citosina).
Le analisi hanno definito il numero ottimale di cluster come due: cluster Met 1 (acidi grassi a catena media, a catena lunga e a catena molto lunga, ceramidi e lisofosfolipidi) e cluster Met 2 (fosfatidilcoline, nucleosidi, aminoacidi e carnitine).
Il confronto accoppiato dei due gruppi di metaboliti tra tumore e mucosa normale accoppiata ha rivelato un’associazione paradossale altamente significativa. Il cluster di metaboliti 1 era fortemente associato negativamente al tumore e il cluster di metaboliti 2 era fortemente associato positivamente al tumore. L’abbondanza di cluster di metaboliti tumorali non era associata alla sopravvivenza libera da malattia.
Integrazione microbiota e metaboloma
L’integrazione dei dati di microbiota e metaboloma accoppiati per identificare le associazioni batteri-metaboliti nella mucosa del CRC ha rivelato diverse associazioni degne di nota.
La gamma-butirrobetaina, precursore metabolico della biosintesi della carnitina e potenziale fonte di carbonio e azoto per i batteri, era correlata con il microbiota del cluster 7 che include Fusobacterium nucleatum e correlata negativamente con il microbiota del cluster 1 tra cui Ruminococcus gnavus, Blautia, Faecalibacterium prausnitzii e Bifidobacterium longum.
Lactosylceramide (LacCer) è stato correlato positivamente con Fusobacterium nucleatum e Leptotrichia non classificato e correlato negativamente con Ruminococcus gnavus, Blautia spp., Faecalibacterium prausnitzii e Parabacteroides distasonis.
Le cellule epiteliali intestinali esprimono LacCer che lega sia i batteri commensali che quelli patogeni. In un contesto murino, l’accumulo di LacCer è stato implicato nello sviluppo di tumore del colon associati alla colite. L’acido lisofosfatidico (LPA) è stato positivamente correlato con Collinsella aerofaciens, Blautia spp. e Faecalibacterium prausnitzii. La produzione e la segnalazione aberranti di LPA sono state collegate alla neoplasia e alla progressione del cancro.
Conclusioni
I risultati dello studio prospettico supportano un ruolo del microbiota intestinale negli esiti clinici nei pazienti sottoposti a resezione primaria per tumore del colon.
L’identificazione dei co-metaboliti tumore-microbiota giustifica ulteriori indagini sui potenziali mediatori dell’esito della malattia.
Studi futuri dovrebbero concentrarsi sulla creazione di meccanismi attraverso i quali le comunità di commensali associati alla mucosa del tumore del colon e la loro produzione metabolica potrebbero influenzare i determinanti della sopravvivenza libera da malattia, inclusa la sorveglianza immunitaria.
