Il tumore del colon rappresenta una delle forme di neoplasia più diffuse e aggressive dei nostri giorni, più volte associato alla carenza di vitamina D sia da studi epidemiologici che clinici. Tuttavia, i meccanismi attraverso i quali la vitamina D o meglio il calcitriolo, suo metabolita attivo, offra protezione da questa patologia rimangono ancora da chiarire benché si stia puntando l’attenzione su fattori genetici, immunitari e di interazione con il microbiota intestinale.

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Gemma Ferrer-Mayorga e colleghi dell’Universidad Autónoma de Madrid hanno dunque cercato di delineare lo stato dell’arte riguardo il ruolo della vitamina D, dei suoi metaboliti e recettori nello sviluppo del tumore del colon attraverso una revisione di letteratura pubblicata di recente su Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. Ecco le evidenze emerse.

Basi genetiche del tumore al colon-retto

L’evento fondamentale e scatenante la neoplasia in questione sembrerebbe essere con ogni probabilità l’attivazione anormale della via di segnalazione denominata Wnt/β-catenina. In seguito all’iperattività della via Wnt/ β-catenina si vanno ad accumulare nel nucleo delle cellule le proteine β-catenina che a loro volta promuovono la proliferazione e migrazione cellulare, caratteristiche di un tessuto tumorale.

Un’altra possibile causa genetica di tumore del colon, anche se molto meno frequente, è la perdita di espressione di geni coinvolti nella riparazione del DNA come ad esempio MLH1/2, POLF, POLD1 ecc.

I recettori e gli enzimi di metabolizzazione della vitamina D sono alterati nel tessuto di tumore del colon

La responsività delle cellule alla vitamina D è determinata soprattutto dal numero dei sui recettori (VDR) e dalla concentrazione di calcitriolo all’interno del nucleo, a sua volta regolata da enzimi quali CYP27B1 e CYP24A1.

Dall’analisi istologica del tessuto tumorale è stato visto come siano presenti bassi livelli di VDR e CYP27B1 ma elevati di CYP24A1. Questo quadro suggerisce dunque un’alta resistenza agli effetti del calcitriolo nelle cellule di tumore del colon.

Meccanismi d’azione del calcitriolo nel tumore al colon-retto

Essendo i VRD presenti in differenti tipologie di cellule, anche il calcitriolo, loro ligando fisiologico, è di conseguenza in grado di esercitare i suoi effetti nella maggior parte delle cellule intestinali e in quelle tumorali che esprimono sufficienti livelli del recettore in questione. Di seguito i principali.

Calcitriolo e cellule di tumore al colon-retto

Il calcitriolo inibisce la proliferazione cellulare, sensibilizza l’apoptosi e incrementa la differenziazione delle cellule cancerose attraverso la regolazione dei geni e delle vie di segnalazione implicate in questi processi. Nel dettaglio:

• Proliferazione: è inibita attraverso molteplici strategie tra le quali la più importante è focalizzata sul blocco della via Wnt/ β-catenina
• Differenziazione: il calcitriolo promuove l’espressione di molti geni che regolano la maturazione cellulare come ad esempio CST5/cystatinD o JMJD3
• Apoptosi: ovvero la morte programmata di una cellula, è indotta attraverso la stimolazione di geni pro-apoptotici quali BAK1, BAG1 e G0S2
• Migrazione: reprime l’espressione di DKK-4, gene che fisiologicamente promuove la crescita tumorale attraverso l’invasione, l’angiogenesi e la chemio-resistenza
• MicroRNAs: regola l’espressione di diversi microRNA tra i quali miR-22 che media gli effetti anti-migratori e anti-proliferativi del calcitriolo in maniera dose dipendente

Calcitriolo e fibroblasti

La massa tumorale non è formata dalle sole cellule tumorali in senso stretto. I fibroblasti sono infatti i principali componenti cellulari del microambiente tumorale i quali, andando a rimodellare la matrice extracellulare, favoriscono indirettamente la crescita della neoplasia.

Andando a confrontare le colture derivanti da fibroblasti di tessuto di colon fisiologico vs quello tumorale si è potuto notare una differente espressione dei VRD e dei geni rispondenti al calcitriolo, molto più ridotti nel secondo caso.

Calcitriolo e sistema immunitario

Il calcitriolo rientra in una vasta gamma di processi immunomodulanti. Esprime infatti un ruolo di regolazione molto importante come potenziatore iniziale delle difese immunitarie in risposta a insulti esterni risultando anche implicato nella gestione e soppressione di reazioni autoimmuni. Inoltre, è ben noto ormai come l’infiammazione sia strettamente collegata al sistema immunitario.

Il supplemento di vitamina D in pazienti con tumore del colon ha prodotto la riduzione dello stato infiammatorio come testimoniano i ridotti livelli plasmatici di marcatori quali proteina C-reattiva, TNF-alpha, IL-6, IL-8.

Calcitriolo e microbiota intestinale

Il calcitriolo contribuisce ai processi di detossificazione che hanno luogo nell’intestino controllando l’espressione di enzimi coinvolti nel catabolismo di xenobioti, steroidi, acidi biliari e altri composti che hanno dimostrato di favorire lo sviluppo di tumore del colon, tutte azioni mediate e in collaborazione con la componente batterica.

È inoltre sempre più confermato come la disbiosi intestinale sia correlabile a molte patologie, incluso il tumore del colon. Fra tutti, è stato visto come Fusobacterium nucleatum sia in grado di attivare la via Wnt/ β-catenina promuovendo, come precedentemente descritto, lo sviluppo tumorale. Alcuni studi in vivo hanno infine dimostrato come una carenza di espressione di VDR e di vitamina D nella dieta causi disbiosi. Poche sono invece le ricerche sull’uomo.

Evidenze cliniche del supplemento di vitamina D in pazienti con tumore del colon

Ad oggi sono scarsi gli studi clinici che indagano gli effettivi benefici di un supplemento di vitamina D in pazienti con tumore del colon. Oltre al numero esiguo presentano inoltre delle limitazioni che riducono l’affidabilità e la trasferibilità dei loro risultati.

Le bassi dosi somministrate, la corta durata degli studi, l’esclusione delle persone più anziane, la bassa aderenza ai protocolli da parte dei soggetti inclusi e la frequente co-somministrazione di più farmaci sono le criticità principali rilevate dagli autori di questa revisione.  

Possiamo perciò concludere come gli effetti del calcitriolo correlabili al tumore del colon-retto siano molti e di diversa natura (genetici, immunitari, batterici ecc.) e di come la sua presenza offra protezione dallo sviluppo della patologia.

Come suggeriscono gli stessi ricercatori, rimane tuttavia da determinare attraverso ulteriori studi il rapporto di causalità andando cioè ad approfondire se è la carenza di calcitriolo a favorire la neoplasia o se, di contro, non ne sia solo una conseguenza.