Gli squilibri del microbiota intestinale infantile possono aumentare il rischio di diabete di tipo 1 attraverso cambiamenti, dipendenti dall’età, negli acidi biliari modificati dai batteri. È stato infatti osservato che livelli alterati di acidi biliari coniugati sono collegati a reazioni autoimmunitarie a carico delle isole pancreatiche, nonché a una modulazione dei linfociti Th17 e Treg.
Sono queste le conclusioni di uno studio, pubblicato su Nature Communications, che ha mappato i modelli con cui gli acidi biliari vengono modificati dai microbi intestinali nelle prime fasi della vita e la loro connessione con i processi autoimmunitari che portano all’insorgenza del diabete di tipo 1.
Gli acidi biliari, derivati dal colesterolo e prodotti nel fegato, svolgono un ruolo cruciale nell’assorbimento dei lipidi e nella segnalazione intestinale. Vengono modificati dai microbi intestinali in una varietà di acidi biliari secondari, denominati nel loro complesso microbially conjugated bile acids (MCBA). Questi composti interagiscono con diversi recettori, influenzando il metabolismo e svolgendo un ruolo cruciale nella regolazione del sistema immunitario.
Questo studio longitudinale è stato condotto con l’obiettivo di esplorare l’andamento dei livelli di MCBA in relazione ai processi autoimmunitari a carico delle isole pancreatiche e al diabete di tipo 1 in bambini dai 3 ai 36 mesi attraverso la raccolta di campioni fecali. Lo studio si è concentrato su 3 gruppi di bambini che rispettivamente hanno sviluppato autoanticorpi multipli (gruppo P2Ab), un singolo autoanticorpo (gruppo P1Ab) o che sono risultati negativi agli autoanticorpi (gruppo di controllo), nonché sull’interazione tra questi acidi biliari modificati e il microbiota intestinale.
Dall’analisi di 110 MCBA è emerso quanto segue:
- 78 MCBA erano presenti in almeno un campione, con una maggiore prevalenza di acidi biliari primari (acido colico, acido chenodesossicolico) rispetto a quelli secondari (acido desossicolico, acido ursodesossicolico, acido iodesossicolico)
- diversi fattori hanno influenzato i profili degli MCBA, tra cui l’età, che ha avuto un impatto sui livelli di 48 MCBA e si è rivelata nel complesso il principale fattore determinante
- dopo il primo anno, gli acidi biliari amidati primari sono diminuiti, mentre gli acidi biliari amidati secondari sono aumentati, per poi stabilizzarsi o diminuire leggermente tra i 24 e i 36 mesi. Sono state osservate tendenze diverse per i coniugati dell’acido iodesossicolico, alcuni dei quali sono diminuiti mentre altri sono aumentati con il passare del tempo
- nove MCBA hanno mostrato differenze in base al sesso, mentre tre sono risultati associati alla durata dell’allattamento al seno, a dimostrazione della complessità del metabolismo degli acidi biliari nella prima infanzia.
MCBA e autoimmunità delle isole pancreatiche
Ulteriori analisi hanno dimostrato che le concentrazioni di dieci MCBA differivano significativamente tra i bambini che hanno sviluppato autoanticorpi contro le isole pancreatiche (gruppi P1Ab e P2Ab) e i controlli. In particolare, sono state osservate concentrazioni più basse di coniugati dell’acido desossicolico nel gruppo P1Ab rispetto ai controlli, mentre l’acido chenodesossicolico coniugato alla tirosina ha mostrato una tendenza opposta.
In seguito, i ricercatori hanno deciso di analizzare le associazioni tra la composizione batterica intestinale a livello di ceppo e dieci MCBA che sono risultati persistentemente alterati nel gruppo di bambini con autoanticorpi. I dati ottenuti hanno permesso di identificare 72 batteri, tra cui Eubacterium eligens e Bacteroides fragilis, associati positivamente o negativamente ad almeno uno dei coniugati dell’acido desossicolico. Inoltre, a supporto del ruolo dei batteri intestinali nel metabolismo degli acidi biliari e della loro potenziale influenza sullo sviluppo dei processi autoimmunitari a carico delle isole pancreatiche, sono stati riscontrati numerosi ceppi microbici in grado di produrre specifici MCBA.
Gli MCBA modulano le risposte immunitarie dell’ospite
Gli MCBA sono stati studiati per i loro effetti immunomodulatori sul sistema immunitario innato, concentrandosi sulle risposte al lipopolisaccaride (LPS) in colture di sangue intero umano. Dai dati ottenuti è emerso che diversi acidi biliari coniugati hanno mostrato un impatto differente sulle vie di segnalazione indotte da LPS a valle del recettore TLR4.
Inoltre, esaminando gli effetti degli MCBA sul sistema immunitario adattativo durante la differenziazione di specifici linfociti, è stato dimostrato che l’acido ursodesossicolico coniugato all’asparagina e l’acido chenodesossicolico coniugato alla serina promuovono la differenziazione dei linfociti Th17 e la secrezione di IL-17a, inibendo al contempo la differenziazione dei linfociti iTreg, mentre l’acido ursodesossicolico non coniugato e l’acido chenodesossicolico coniugato alla tirosina non influenzano le popolazioni di linfociti iTreg, ma riducono la secrezione di IL-17a, inibendo la differenziazione dei linfociti Th17.
Infine, è stato osservato che l’espressione del recettore RORα nei linfociti Th17 sembra essere correlato con i livelli di IL-17a in seguito al trattamento con questi MCBA, indicando un potenziale ruolo nella modulazione delle risposte immunitarie mediata dagli acidi biliari.
Conclusioni
In sintesi, questo studio ha mappato i modelli con cui gli acidi biliari vengono modificati dai microbi intestinali nella prima infanzia, rivelando il loro ruolo chiave nello sviluppo dei processi autoimmunitari a carico delle isole pancreatiche. Inoltre, questi acidi biliari modificati dai batteri intestinali sono risultati fortemente correlati alla composizione del microbiota e sembrano in grado di influenzare attivamente l’equilibrio tra i linfociti pro-infiammatori Th17 e i linfociti regolatori Treg, dimostrano il ruolo cruciale degli MCBA nello sviluppo immunitario.
