Tumori e microbiota: è ora di cambiare paradigma

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Tumori e microbiota: è ora di cambiare paradigma

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Negli ultimi decenni diverse sono state le discussioni scientifiche e i lavori di ricerca pubblicati sul ruolo del microbiota intestinale. La rapida evoluzione degli strumenti di ricerca, ha portato ad aumentare le nostre conoscenze ed ad ampliare gli orizzonti di ricerca fornendo gli strumenti utili nella comprensione e nell’utilizzo dei microrganismi del nostro microbiota per la lotta al cancro.

Ma cambiare paradigmi è spesso una battaglia in salita, soprattutto nella scienza. È facile rimanere bloccati in un particolare dogma, ed è difficile staccarsene. Perché quindi cambiare? È il progresso che lo richiede, in particolare quando si applicano nuove conoscenze per stimolare i progressi medici.

Nel corso degli anni innumerevoli sono gli esempi. Pensate alla teoria della generazione spontanea e a come ha ostacolato il progresso nell’affrontare la trasmissione delle malattie infettive. Ci sono voluti centinaia di anni per confutare la teoria e ottenere il consenso della comunità medica. E si potrebbe andare avanti per ore con esempi simili.

Quando si tratta del ruolo del microbiota nella salute umana, ci si scontra con l’idea ben radicata che la malattia è di solito causata da un elemento cattivo, come un ceppo di Escherichia coli, o di Salmonella. Aprire le menti all’idea che, quando si tratta di microbi, la comunità che formano ha un enorme impatto sulla malattia e anche sulla salute è una vera e propria sfida. 

Cambiare paradigma

È ora di rompere il paradigma sul ruolo del microbioma in oncologia. Come sostiene la ricercatrice e direttrice del Pacific Biosciences Research Center: “Ci è voluto un po’ per passare dalla visione geocentrica a quella eliocentrica del nostro universo. Quindi, dobbiamo aspettarci che ci vorrà del tempo per passare da una visione umano-centrica a quella microbica del mondo”.

Per centinaia di anni gli scienziati hanno sviluppato teorie sulla la relazione tra cancro e microrganismi, ma è solo di recente che la ricerca ha messo insieme i pezzi per dimostrare il ruolo del microbiota.

Per comprendere meglio il rapporto cancro/microbiota, è importante iniziare con una certa prospettiva. Storicamente, il mondo medico ha riconosciuto che la maggior parte delle malattie umane – almeno quando non sono causate da infezioni – provengono dal genoma umano. Anche se è vero, la ricerca più avanzata mostra che la malattie che il nostro organismo sviluppa derivano anche dai microbi – trilioni di tipi di batteri, virus e funghi, con cui interagiamo quotidianamente.

I microrganismi esistono da 3 miliardi di anni, sono comparsi sulla terra molto prima prima dell’uomo. E noi ci siamo inevitabilmente evoluti in un mondo microbico: i batteri che ospitiamo nel nostro organismo interagiscono e compongono circa il 99% dei geni che si trovano nel o sul nostro corpo. Non causano solo malattie, ma ci aiutano anche. Per esempio, quando le persone sono gravemente ustionate, hanno difficoltà a guarire perché hanno perso i microbi benefici che esistono sulla pelle e che normalmente li aiuterebbero a guarire. Nell’intestino, il microbiota aiuta a elaborare i nutrienti nel cibo in modo che possano essere assorbiti dal corpo.

Microbiota e tumori

Lo sviluppo di un tumore è il risultato di diversi fattori combinati fra loro tra i quali il sistema immunitario, la predisposizione genetica e l’ambiente sono i principali. Molti dei batteri intestinali si inseriscono a pieno titolo in numerosi processi infiammatori e immunitari che risultano coinvolti nell’eziologia tumorale soprattutto a causa delle loro proprietà metaboliche e della loro capacità di indurre o meno disbiosi con conseguente alterazione della permeabilità della membrana intestinale e sbilanciamento della produzione di mediatori pro-infiammatori e immunitari che raggiungono il circolo ematico.

Sono due le ipotesi principali del legame microbiota-cancro:

La prima sostiene che alcuni batteri possono creare il terreno ideale per la crescita tumorale aumentando la loro produzione di mediatori pro-infiammatori partendo dal metabolismo delle sostanze che introduciamo con la dieta e alterando la risposta immunitaria. 

La seconda ipotesi invece si basa sulle crescenti dimostrazioni di come il microbioma intestinale sia in grado, in alcuni casi, di antagonizzare la chemioterapia.

Questo succede ad esempio con l’immunoterapia anti-PD1. L’alterazione della componente batterica indotta da trattamenti con antibiotici compromette l’efficacia di questa terapia, soprattutto se ad esser carente è il batterio inetstinale Akkermansia muciniphila. Di contro, l’abbondanza di Fusobacterium nucleatum in pazienti con tumore colon-rettale favorisce le ricadute dopo la chemioterapia.

Diversi sono i tipi di tumori per i quali è stata indagato il legame con il microbioma ad esempio: l’analisi 16S rRNA di un recente studio, ha mostrato due differenti tipologie di microbioma associate all’istologia del tratto esofageo. Il primo tipo è risultato dominato dalla presenza di Streptococcus ed è stato associato a un tessuto fisiologico, il secondo ha rilevato invece una maggior quantità di batteri gram negativi, anaerobi e microaerofili, tipici della condizione patologica denominata “esofago di Barrett” che si verifica quando il normale tessuto di rivestimento viene sostituito da mucosa molto simile a quella presente nello stomaco o nel duodeno. In questo contesto appare ancora incerto inoltre il ruolo di Helycobacter pylori. Sembrerebbe infatti avere un ruolo protettivo nel breve termine ma, a causa della condizione acida e di reflusso che si instaura in seguito a infezione a livello dello stomaco, porta a lungo andare ad un rischio di sviluppo di tumore.

Il coinvolgimento di Helycobacter pylori sembra invece molto più definito e accertato per il tumore gastrico considerando come circa il 2% dei soggetti che presentano segni di infezione sviluppano la neoplasia, percentuale che si abbassa notevolmente se viene praticata la corretta terapia anti-batterica.

H. pylori non è tuttavia il solo ad essere implicato nella carcinogenesi dello stomaco. Dal confronto delle mucose di soggetti sani con quelle di pazienti è infatti emerso come i primi presentino abbondanza di Epsilonproteobacteria ed Helicobacteriaceae mentre i secondi di Bacilli e Streptococcaceae.

Il tumore al colon-retto rappresenta una delle più frequenti cause di morte da cancro primariamente correlata a fattori di rischio quali età, dieta, obesità, fumo, sindromi metaboliche e microbioma alterato in risposta a tutti questi aspetti.

È degli ultimi anni infatti la scoperta che la composizione del biofilm che riveste gli adenomi del colon (tumori epiteliali benigni) presenta una composizione microbica peculiare rispetto al tessuto sano adiacente in quanto caratterizzata dalla presenza di Bacteroidetes e Firmicutes, Lachnospiraceae, Clostridium, Ruminococcus e Butyrivibrio in particolare. A questi vanno ad aggiungersi Fusobacteria e Gamma-proteobacteria.

Per quanto riguarda invece il carcinoma al colon-retto vero e proprio, i Fusobacteria risultano nuovamente agenti predisponenti, soprattutto il ceppo Fusobacterium nucleatum, oltre che Bacteroides fragilis ed Enterococcus faecalis. Questi ultimi sono infatti in grado di alterare i meccanismi di apoptosi favorendo la proliferazione delle cellule cancerose.

Recentemente, un gruppo di ricercatori ha scoperto che i pazienti con tumore alla prostata allo stadio avanzato sottoposti a terapia di deprivazione androgenica presentano una composizione alterata del microbiota intestinale, con una maggiore abbondanza di specie batteriche in grado di sintetizzare ormoni androgeni.

Il cancro della vescica è il decimo tumore maligno più comune al mondo e il sesto tumore più comune nei maschi. Il dogma che l’urina sia sterile è stato messo in discussione e la disbiosi del microbioma urinario appare collegata a molti disturbi urologici; recentemente le infezioni batteriche e i fattori ambientali hanno attirato l’attenzione per la loro possibile influenza sull’evoluzione maligna del carcinoma della vescica. Da un recente studio emerge che in condizioni maligne i batteri “buoni”, come il Ruminococcus, possono diminuire e i batteri “cattivi”, come il Corynebacterium, possono arrivare in vescica, favorendo l’infiammazione e lo stress ossidativo. 

Oncobioma

Insomma una cosa sta diventando chiara: il microbiota gioca un ruolo chiave nella biologia del cancro e molti studi sono in grado di dimostrare che diverse comunità del microbiota possono essere trovate in diversi tessuti; che questa diversità si estende al tessuto tumorale contro quello sano.  

La scoperta del legame tra microbiota e cancro è un pezzo del progresso della scienza, fino a poco tempo fa, la tecnologia per supportarla non era disponibile. Si consideri il fatto che c’è un genoma umano da analizzare (circa 23.000 geni in totale), mentre ci sono migliaia di genomi microbici (collettivamente rappresentano circa 2.000.000 geni!). Il costo di NGS doveva essere significativamente abbassato per permettere il sequenziamento su scala di molti campioni per avere abbastanza potenza per un’analisi statisticamente valida.

Inoltre, la potenza di calcolo e l’archiviazione dei dati, e i relativi costi, necessari per analizzare tutti i dati associati all’analisi del microbioma erano elevati e proibitivi. Ma oggi ci sono soluzioni più accessibili e, come è tipico delle tecnologie in via di crescita, stiamo assistendo a un miglioramento delle prestazioni mentre il costo continua a diminuire.

Un gruppo di ricercatori recentemente ha analizzato la prevalenza di specie microbiche tra i campioni del “The Cancer Genome Atlas”, creando “The Cancer Microbiome Atlas” pubblicato sull rivista Cell Host & Microbe, un database pubblico che contiene informazioni sui microbi che popolano i tessuti tumorali gastrointestinali. L’analisi ha rivelato che le specie identificate sono per lo più contaminanti e che la rimozione di tali microbi ha contribuito a isolare i batteri residenti nei tessuti. La creazione del database permette la scoperta di specie microbiche prognostiche per specifici tumori gastrointestinali, nonché di batteri presenti nel sangue in grado di indicare la presenza di lesioni della barriera mucosa.

Nel 2017-2018, il chief analytics officer di Micronoma, Greg Poore, e il co-fondatore, Rob Knight, hanno dedicato innumerevoli ore alla creazione di una pipeline di analisi per identificare e sequenziare porzioni di DNA e RNA microbico nei tumori e nel sangue. Attingendo dal Cancer Genome Atlas per analizzare i dati da più di 17.000 campioni, il team è stato in grado di distinguere tra alcuni tipi di cancro e fasi di sviluppo tumorale, risultati che hanno portato ad una importante pubblicazione nel 2020 sulla prestigiosa rivista Nature. Con lo sviluppo innovativo di una biopsia liquida per rilevare questi elementi microbici nei tumori, c’è speranza all’orizzonte per la diagnosi precoce, anche per il più mortale dei tumori, come il cancro ai polmoni e al pancreas.

C’è una quantità infinita di scoperte da fare per quanto riguarda la relazione tra il microbioma e il cancro. Ricerche i cui dati si tradurranno in una migliore comprensione della biologia del cancro per una migliore individuazione e potenziali nuovi trattamenti del cancro, salvando innumerevoli vite.

Alla fine della giornata, togliersi i paraocchi e accettare i cambiamenti di paradigma nella scienza può sembrare pericoloso, anche un po’ spaventoso. Ma se la scienza deve progredire fino a un punto in cui può identificare più tumori precocemente per trattarli efficacemente, la comunità, non solo scientifica, deve trovare il coraggio di superare questi dogmi sulla base dei risultati scientifici e dell’avanzamento delle tecnologie molecolari. Cambiare fa parte della natura, non ci sarebbe stata l’evoluzione umana senza cambiamenti. E cambiare i paradigmi è il “sale” della ricerca scientifica.

Reference

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