L’osteoporosi postmenopausale (PMOP) è una malattia metabolica ossea sistemica caratterizzata da una diminuzione della massa ossea e da danni microstrutturali, che portano a un aumento del rischio di fratture. Diversi studi hanno scoperto che i cambiamenti nel microbiota intestinale (MI) sono strettamente correlati alla diminuzione della massa ossea e alla prevalenza dell’osteoporosi negli individui anziani e pertanto i ricercatori hanno condotto una revisione della letteratura, i cui risultati sono stati pubblicati sulla rivista Frontiers of Medicine.
Osteoporosi postmenopausale
Osteoporosi postmenopausale (PMOP) è essenzialmente un processo di rimodellamento continuo dell’osso. Lo squilibrio tra la formazione ossea mediata dagli osteoblasti e il riassorbimento mediato dagli osteoclasti può causare una riduzione della massa ossea o osteoporosi. La complicanza più grave dell’osteoporosi è rappresentata dalle fratture, che si verificano principalmente nei corpi vertebrali, nelle articolazioni dell’anca e nel radio distale, aumentando significativamente i tassi di disabilità e mortalità negli anziani. La terapia prevede sia interventi sullo stile di vita sia la somministrazione di farmaci anti-osteoporosi, come bifosfonati e terapia sostitutiva con estrogeni. Tuttavia è necessario prestare attenzione alle potenziali complicanze e agli effetti collaterali di alcuni farmaci, come la necrosi mandibolare e le fratture atipiche del femore.
Asse intestino – osso
Il microbiota intestinale è strettamente correlato al metabolismo osseo e ne influenza la quantità, la qualità, modificando la resistenza delle ossa attraverso la modulazione della permeabilità intestinale, influenzando l’assorbimento e il metabolismo dei nutrienti. Questa connessione, detta asse intestino-osso, è complessa e coinvolge, oltre alla modulazione del sistema immunitario, vari metaboliti intestinali, tra cui vitamine, 5-HT, acidi biliari, poliammine e derivati indolici e, soprattutto acidi grassi a catena corta (SCFA), la regolazione del loro assorbimento e dell’assorbimento dei nutrienti e l’influenza sui percorsi ormonali, tutti fattori che svolgono un ruolo nel rimodellamento osseo.
Rispetto ai controlli sani, si è osservato che la ricchezza e la diversità del microbiota sono ridotte negli individui con PMOP. In dettaglio, si osservano cambiamenti nei batteri simbionti intestinali e nei metaboliti fecali. Nella popolazione PMOP, la proporzione di Firmicutes è significativamente aumentata, mentre la proporzione di Bacteroidetes risulta significativamente diminuita. A livello di genere, Bacteroides, Fusicatenibacter, Ruminococcus e Anaerostipes sono arricchiti nel gruppo di controllo sano, mentre Agathobacter e Lactobacillus sono arricchiti nel gruppo con massa ossea ridotta. Si è osservato anche un aumento dell’abbondanza di Clostridium nei soggetti PMOP. Clostridium può promuovere la segnalazione AKT2 per aumentare la produzione di macrofagi M1, indurre il processo infiammatorio e promuovere la progressione dell’osteoporosi.
Ruolo dei metaboliti intestinali nell’osteoporosi
I diversi metaboliti intestinali entrano nella circolazione sistemica attraverso l’assorbimento da parte della parete intestinale, vengono trasportati in organi distanti attraverso la circolazione sistemica e partecipano alla regolazione del metabolismo osseo, promuovendo l’assorbimento di calcio e fosforo e svolgendo un ruolo nella guarigione delle fratture. Gli SCFA promuovono la produzione di IGF-1 nel fegato e negli adipociti, migliorando la proliferazione e la differenziazione degli osteoblasti e stimolando l’ossificazione encondrale per promuovere la crescita ossea longitudinale. Inoltre, questi metaboliti regolano i processi immunitari ossei modulando la differenziazione delle cellule T effettrici attraverso recettori molecolari sulle cellule immunitarie. Tra i metaboliti intestinali gli SCFA migliorano l’infiammazione articolare nell’artrite reumatoide e nell’artrite indotta da collagene nei topi, mediante aumento dell’IL-10 sierica. Tra gli SCFA l’acido isovalerico ha mostrato di migliorare l’osteoporosi inibendo la differenziazione degli osteoclasti. Gli SCFA sono strettamente correlati anche alla differenziazione e alla maturazione delle cellule CD4T associate al metabolismo osseo e partecipano inoltre all’equilibrio Th17/Treg regolando il rilascio di citochine infiammatorie.
Equilibrio immunitario e SCFA
Risposte immunitarie anomale o prolungate spesso influenzano il metabolismo osseo. In particolare, l’equilibrio tra cellule Treg e cellule T infiammatorie (Th17) e i fattori infiammatori risultano strettamente correlati ai disturbi del metabolismo osseo. Il microbiota intestinale è coinvolto nel mantenimento dell’equilibrio di Th17/Treg nell’intestino e nel midollo osseo (MO). In un modello murino di PMOP, la carenza di estrogeni aumenta la permeabilità della parete intestinale, espande le cellule Th17 e aumenta l’espressione dei fattori osteoclastici interleuchina (IL)-17, del fattore di necrosi tumorale-α (TNF-α) e di Nf-kB nel microambiente intestinale e del midollo osseo. Non si osserva alcun aumento dei fattori osteoclastici o perdita ossea nei topi germ-free sottoposti a deprivazione di estrogeni. Pertanto, il processo di osteoporosi indotta da carenza di estrogeni è mediato dal microbioma intestinale.
Gli SCFA possono promuovere la differenziazione delle cellule T CD4+ in cellule T regolatorie (Treg) e inibire la differenziazione delle cellule Th17. Le Treg inducono l’apoptosi degli osteoclasti attraverso un meccanismo dipendente dal contatto che coinvolge l’antigene associato ai linfociti T citotossici-4 (CTLA-4). Promuovono la differenziazione degli osteoblasti e inibiscono la differenziazione degli osteoclasti producendo IL-10 e TGF-α. Le cellule Th17 producono citochine come IL-6, IL-17 e TNF-α, che promuovono la differenziazione degli osteoclasti. Il butirrato è coinvolto nella stimolazione mediata dal paratormone della via di segnalazione Treg/Wnt10b/Wnt, promuovendo la formazione ossea e inducendo il metabolismo osseo anabolico. Inibiscono inoltre l’osteoclastogenesi sopprimendo la traslocazione nucleare di NF-kB indotta da TNF-α.
Probiotici e osteoporosi
Le formulazioni probiotiche sono ampiamente studiate nei modelli PMOP. Si è infatti osservato che i probiotici prevengono il riassorbimento osseo ripristinando la diversità del microbiota intestinale, migliorando la barriera epiteliale intestinale e regolando i processi infiammatori mediati dalle cellule T attraverso i loro metaboliti. Il genere Lactobacillus regola l’equilibrio Th17/Treg, sopprime l’infiammazione nell’intestino e nel midollo osseo, inibisce l’espressione di fattori infiammatori durante l’attivazione degli osteoclasti e aumenta l’espressione dell’osteoprotegerina, alleviando così la perdita ossea nei topi PMOP. Inoltre, migliora i livelli sierici di calcio, vitamina D e fosfatasi alcalina, inibisce l’espressione di citochine infiammatorie e allevia la perdita ossea.
Tra questi, il Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) può migliorare l’equilibrio Th17/Treg nell’intestino e nelle ossa per migliorare l’osteoporosi indotta dalla carenza di estrogeni regolando il microbioma intestinale e la barriera intestinale. Anche Bifidobacterium migliora la perdita ossea aumentando i livelli sierici di vitamina D, migliorando la regolazione immunitaria delle cellule Breg, inibendo i macrofagi M1 e modulando il processo immunitario intestinale. Tra questi, Bifidobacterium longum può aumentare la differenziazione delle Breg e l’espressione di IL-10, nonché inibire la differenziazione delle cellule Th17 e l’espressione di IL-17.
Conclusioni
Nuove evidenze supportano il ruolo degli SCFA come mediatori chiave della funzione cellulare nel metabolismo intestinale e osseo, evidenziandone l’importanza nell’asse dieta-microbiota intestinale-metabolismo osseo. Considerando la stretta relazione e la plasticità tra microbioma intestinale, metaboliti intestinali, cellule Th17/Treg e metabolismo osseo, si ipotizza che una ricerca approfondita sul meccanismo d’azione degli SCFA sull’osteoporosi e sui fattori che regolano l’equilibrio tra cellule Th17 e Treg contribuisca a identificare nuovi bersagli farmacologici per l’osteoporosi, cruciali per il mantenimento della salute umana.
