Frequente è la domanda: «Perché uno stesso farmaco assunto con uguale posologia causa effetti talvolta drasticamente diversi a seconda del paziente?».

La componente genetica e metabolica dell’ospite sicuramente sono aspetti fondamentali da considerare. Ma non sono gli unici. Di più recente interesse è infatti la “farmacomicrobica”, ossia quella branca di studi che mira a individuare e descrivere le interazioni tra la popolazione batterica dell’ospite, intestinale e non, e un determinato principio attivo.

A questo proposito, Kathy N. Lam e colleghi della University of California (San Francisco) hanno cercato di fare il punto della situazione con una revisione pubblicata di recente su Cell Host & Microbe.

Il lavoro si è concentrato in particolare sulla raccolta di evidenze in merito ai meccanismi metabolici e di interazione reciproca batterio-farmaco (esclusi gli antibiotici) anche al di fuori del tratto intestinale e a nuove strategie di manipolazione della struttura del microbiota per aumentare l’efficacia terapeutica. Di seguito i principali risultati.

Farmacocinetica e microbiota

I principi attivi noti per aver dimostrato un metabolismo batterio-mediato sono finora 108. Il loro numero è però in costante aumento. Tra tutti, i residui di acido glucuronico di alcuni farmaci oncologici o antinfiammatori sono per esempio il target di idrolisi batterica. Recente è inoltre la scoperta dell’attività inibitoria dell’enzima Cgr2 (cardiac glycoside reductase 2) isolato da ceppi intestinali di Actinobacterium (E. lenta) nei confronti della digossina, utilizzata per problematiche cardiache.

Anche l’immunomodulante tacrolimus ha dimostrato di essere influenzato dai batteri, in quanto richiede un’importante aumento di dose (dose escalation) in pazienti con alte concentrazioni intestinali di Faecalibacterium prausnitzii. Di contro, in soggetti con normali livelli di questo batterio l’efficacia del farmaco viene raggiunta a dosi standard.

Il metabolismo dei medicinali non è influenzato però solo dal microbiota intestinale. L’anti-retrovirale tenofovir ha, per esempio, mostrato maggiore efficacia in donne con elevata concentrazione di Lactobacillus nel tratto vaginale rispetto a quelle con più alti livelli di Gardnerella vaginalis.

La contaminazione batterica di cellule cancerose comporta inoltre lo sviluppo di resistenza al chemioterapico gemcitabina.

Il microbiota potrebbe interferire anche sulla biodisponibilità del farmaco mediante l’attivazione periferica di intermedi. È il caso ad esempio della conversione di L-DOPA, somministrata a pazienti con Parkinson, in dopamina, che risulta strettamente correlata alla tirosina decarbossilasi di Enterococcus faecalis.

Predire efficacemente il metabolismo dei farmaci è però molto complesso considerando gli innumerevoli fattori confondenti. L’approccio computazionale, seppur ancora in divenire, sembrerebbe offrire validi spunti da cui partire per le sperimentazioni.

Impatto dei farmaci sul microbiota

L’ambiente, più che la genetica, ha dimostrato di impattare sulla struttura della nostra comunità batterica. Ad avere un ruolo importante sono però anche i trattamenti farmaceutici:

• in studi ex-vivo, in seguito all’incubazione di campioni fecali umani con più di 1.000 principi attivi non antibiotici è stata osservata l’inibizione della proliferazione di almeno uno dei 38 ceppi considerati
• studi clinici con pazienti diabetici hanno registrato un’alterazione della comunità batterica indotta da metformina con conseguente modifica della tolleranza al glucosio. Tale meccanismo rimane tuttavia ancora da approfondire.

A risentire maggiormente della modifica della struttura batterica sembrerebbe essere il sistema immunitario, in quanto relazionato al microbiota tramite molteplici vie. Per esempio, nel caso del metotrexato (farmaco in uso contro l’artrite reumatoide), test in vitro e in vivo hanno dimostrato un suo notevole impatto sulla crescita e sull’attività trascrizionale batterica, di Bacteroidetes soprattutto. Il grado di alterazione batterica è tuttavia risultato positivamente associato al livello di efficacia terapeutica.

Manipolazione batterica ed efficacia terapeutica

Una manipolazione mirata e personalizzata del microbiota potrebbe essere una promettente alternativa per l’incremento della risposta a determinati farmaci. Molte sono infatti le correlazioni bidirezionali. Per esempio:

• pazienti oncologici responsivi agli inibitori del PD-1 (checkpoint immunitario) hanno mostrato elevata presenza di Akkermansia muciniphila, Bifidobacterium longum e F. prausnitzii a differenza dei non responder
• Akkermansia muciniphila combinata con inibitori del PD-1 ha promosso la filtrazione linfocitaria e la riduzione della massa tumorale
• il trapianto di microbiota da donatori sani o di ceppi specifici di Akkermansia muciniphila in modelli murini tumorali è risultato associato a un sensibile aumento della risposta immunitaria anti-tumorale
• il metabolismo di batteri intestinali è risultato implicato nella tossicità gastrointestinale da antinfiammatori non steroidei (NSAIDs). La beta-glucuronidasi batterica ha infatti mostrato la capacità di riattivare il principio attivo nel lume intestinale nonostante la sua detossificazione epatica
• pazienti con morbo di Crohn in remissione hanno presentato una migliore diversità batterica al baseline oltre che, durante la terapia, l’arricchimento di Roseburia inulivorans, Burkholderiales sp. e una più significativa biosintesi di aminoacidi ramificati rispetto ai non responsivi.

Intervenire efficacemente sul microbiota richiede però valide strategie riassumibili in quattro categorie principali:

• inibizione delle attività metaboliche di specifici enzimi batterici, come beta-glucoronidasi espresse da Firmicutes, Bacteroidetes o Proteobacterium per ridurre la gastro-tossicità dei NSAIDs. In alternativa, l’inibizione potrebbe riguardare un’intera classe enzimatica
• rimozione di determinati ceppi, per esempio con l’introduzione di opportuni batteriofagi
• introduzione o ingegnerizzazione di ceppi ex-novo mediante plasmidi o sequenze modificate
• manipolazione genetica delle cellule batteriche direttamente nell’ospite, per la quale sono tuttavia necessari strumenti genetici ancora in fase di sviluppo.

Conclusioni

La revisione si conclude con uno sguardo critico sugli aspetti ancora da approfondire e/o migliorare, tra i quali la mancanza di strumenti per la predizione della risposta terapeutica sulla base dell’analisi batterica o la scarsa conoscenza degli effetti a breve e lungo termine del microbiota sulla farmacocinetica complessiva del principio attivo.

Un approccio multidisciplinare sembrerebbe infine d’obbligo vista la complessità della tematica e la rilevanza dei suoi possibili riscontri nella pratica clinica corrente.