La somministrazione di una terapia non induce gli stessi effetti su tutti noi. Elevata è infatti l’intervariabilità. Tra i fattori che determinano l’efficacia di un trattamento in molte occasioni si è mostrato essere anche il microbioma.

Sembrerebbe essere il caso anche del metotressato, farmaco di prima linea per l’artrite reumatoide. Diverse sono infatti le caratteristiche tra i pazienti responder e non suggerendolo come potenziale target prognostico e di intervento preliminare.

Lo concludono Alejandro Artacho e colleghi del Centro Superior de Investigación en Salud Pública di Valencia (Spagna) con uno studio di recente pubblicato su Arthritis & Reumatology.

Metotressato nell’artrite reumatoide: efficace al 50%

Nonostante i progressi nelle conoscenze di eziologia, caratteristiche e ipotetici trattamenti dell’artrite reumatoide, il metotressato (MTX) per via orale rimane praticamente l’unico farmaco. Buona è infatti la tolleranza e il costo.

Tuttavia, se somministrato in monoterapia il 50% dei pazienti presenta una risposta clinica inadeguata . L’intervariabilità sembrerebbe esserne la ragione principale, ma fino a che livello?

Alla ricerca del fattore determinante la sua efficacia, i ricercatori hanno qui confrontato le caratteristiche del microbioma intestinale di 26 nuovi pazienti correlandole con la risposta clinica a 1, 2 e 4 mesi dall’inizio della terapia con MXT (15-25mg/settimana).

Altri 21 pazienti da una coorte indipendente sono stati poi considerati per la validazione del potere prognostico delle relazioni individuate. Ecco cosa si è visto dall’analisi dei campioni fecali.

Il ruolo del microbiota nella risposta al farmaco

La struttura batterica nel pre-trattamento influenza significativamente la risposta clinica al trattamento con metotressato. In particolare:

• sulla base del punteggio DAS (Disease Activity Score), il 39% dei pazienti è stato definito rispondente (MTX-R; DAS28 ≥ 1,8), il 61% non rispondente (MTX-NR, n=16) a 4 mesi
• il gruppo MTX-R ha mostrato una diversità e ricchezza batterica significativamente inferiore
• differenza significativa anche nella struttura batterica generale in base all’abbondanza di OTUs e altri livelli tassonomici
• a livello di phylum, si è dimostrata una maggiore abbondanza di Firmicutes contrapposta a una scarsa espressione di Bacteroidetes nel gruppo MTX-NR con, di conseguenza, una maggiore rapporto F/B. Ridotta in questo gruppo anche l’abbondanza del phylum Euryarchaeota, di una famiglia non classificata di Clostridiales/Clostridiales Incertae Sedis XIII e del genere Escherichia/Shigella
• nel gruppo MTX-R maggiore si è presentata l’espressione di diversi OTUs appartenenti a Bacteroides, genere Prevotella in particolare. Diminuita l’abbondanza di ceppi dell’ordine Clostridiales e del genere Ruminococcus

Non solo l’espressione batterica ha mostrato differenze significative, anche quella genetica. Infatti, dopo un’analisi metagenomica e di abbondanza genica del microbioma intestinale è emerso che:

• 7 moduli batterici principalmente correlati a pathway metabolici e biosintetici hanno registrato una differenza significativa tra i gruppi
• nel gruppo MTX-NR si è visto un incremento di 26 pathway coinvolti ad esempio nella segnalazione MAPK, replicazione di DNA, degradazione di acidi grassi e trasporto ABC. Di contro, 28 hanno registrato una diminuzione inclusi quelli associati a biosintesi di lipopolisaccaridi, metabolismo di carboidrati o vitamine
• in totale 426 KO (KEGG Orthologs) sono risultati differentemente espressi tra i gruppi, 86 dei quali con cambiamenti di almeno 2 volte
• numerose differenze di attività anche a livello enzimatico, potenziale indicazione di modifiche nel metabolismo batterico. Tra questi, trmFO (K04094) coinvolto nella produzione di tetraidrofolato (THF) si è mostrato significativamente più attivo nel gruppo MTX-NR. A questo si aggiungono adenina deaminasi (K01486) e purina-nucleoside fosforilasi (K03784), entrambe coinvolte nella produzione di AICAR, un intermedio dell’efficacia di MXT. Diminuiti invece sono risultati i geni coinvolti nel pathways folato/MTX

Al fine di approfondire i meccanismi che stanno alla base di una non risposta nel gruppo MTX-NR, è stato dunque condotto uno studio ex-vivo.

Metabolismo del metotressato

Campioni fecali di 13 pazienti MTX-NR e di 9 MTX-R sono stati quindi incubati con MTX (100 μg/ml, 220 μM) fino a 72 ore e il surnatante contenente i metaboliti batterici analizzato mediante NMR e LC-MS.

Mentre il microbioma di alcuni pazienti (71%, tutti del gruppo MTX-NR) ha mostrato di ridurre rapidamente i livelli di MTX (>50%), in altri non ne è stata osservata una reale variazione. La velocità di metabolismo è poi risultata inversamente proporzionale con l’efficacia terapeutica del paziente donatore.

Sulla base di queste alterazioni batteriche-genetiche evidenziate tra i due gruppi, i ricercatori hanno sviluppato un approccio di apprendimento automatico al fine di poter predire, con un certo livello di confidenza, la risposta terapeutica una volta esaminato il microbioma intestinale dei pazienti.

Testando e migliorando il modello è stato registrato un 89% di correttezza nella predizione confrontando il risultato per paziente con l’effettivo decorso clinico. Per espanderne poi la trasferibilità è stata coinvolta una coorte ausiliaria di 21 pazienti ottenendo risultati in linea.

Conclusioni

Per concludere dunque, le caratteristiche del microbioma intestinale di base influenzano la risposta clinica al metotressato in pazienti con artrite reumatoide. Potrebbe quindi essere un potenziale strumento prognostico e/o come target per potenziare l’effetto terapico.

Ulteriori approfondimenti sulle dinamiche che stanno alla base di questa interazione sono tuttavia necessari.