Il complesso CARINH-IRF1, appartenente alla famiglia dei codoni lunghi non RNA codificanti (long-non coding-RNA; lncRNA) e associato alle patologie infiammatorie intestinali, potrebbe proteggere da colite favorendo un’omeostasi intestinale.
È quanto suggerisce lo studio di Hongdi Ma e colleghi della University of Science and Technology of China (Hefei, Anhui, China), pubblicato su Cell Research, rivista del gruppo Nature.
Malattie infiammatorie croniche intestinali
Le patologie infiammatorie intestinali (IBD) sono disordini dall’eziologia complessa. Tra i fattori coinvolti, la componente genetica gioca un ruolo importante influenzandone la predisposizione.
Sono centinaia infatti i loci associati a IBD. Studi precedenti hanno riportato come lncRNA siano regolatori di svariati processi di sviluppo e fisiologici oltre che mediatori di patologie.
Circa il 98% delle mutazioni genetiche avviene infatti in regioni non codificanti. In questo studio i ricercatori si sono concentrati su lncRNA-C5orf56 appartenente a una regione associata a IBD e potenzialmente con attività protettiva.
Questo locus, vista la sua interazione con il microbiota intestinale e il suo ruolo nel controllo dell’infiammazione intestinale, è stato ribatezzato CARINH (Colitis Associated IRF1 antisense Regulator of Intestinal Homeostasis). CARIH promuove infatti la trascrizione di IRF1 e, assieme, sostengono l’omeostatsi del microbiota intestinale.
Scopo dello studio è stato quindi esplorare i meccanismi che stanno alla base di questa correlazione tra lnc-RNA e IBD fornendo le prime evidenze di un loro coinvolgimento nell’eziologia di IBD.
Lo studio
Di seguito i punti principali di quanto emerso.
- CARIH, gene associato a IBD, sembrerebbe proteggere dall’insorgenza di colite. Lo si è dimostrato in modelli murini esprimenti CARIH vs modelli knockout ed esposti in maniera uguale a sodio solfato destrano (DSS), agente inducente colite.
- Che tipo di cellule è quindi responsabile per esprimere questo locus? A esprimere CARIH, troviamo le cellule mieloidi (CD11b+), CD4+ T cells, CD8+ T cells e le cellule epiteliali intestinali EpCAM+. Ad avere un ruolo protettivo però, solo CARIH espresso dalle cellule mieloidi presenti a livello dei macrofagi.
- Come avviene quindi questa protezione? Sembrerebbe attraverso l’induzione della trascrizione di Irf1 nelle stesse cellule mieloidi. Il microbiota intestinale stesso ha poi dimostrato di sostenere l’espressione del complesso CARIH/IRF1 a favore della propria omeostasi. CARIH ha infatti dimostrato di influenzare la composizione del microbiota intestinale e modulare i fattori anti-microbici (GBPs, ossia target trascrizionali di IRF1) sostenendo l’equilibrio locale.
Visti i molteplici benefici che l’ospite ha dimostrato di trarre da CARIH-IRF1, i ricercatori si sono chiesti se il complesso esista anche nell’uomo. Sembrerebbe di si. È stato infatti riscontrato in soggetti con IBD e linee cellulari umane messe in coltura con, inoltre, una mantenuta funzionalità.
Una variante umana di CARIH (rs2188962) tuttavia ha mostrato di avere l’effetto contrario andando a ridurne l’espressione e, invece di proteggere, di aumentare il rischio di sviluppare IBD.
Conclusioni
Per riassumere quindi, CARIH-IRF1 se correttamente espresso sembrerebbe proteggere l’ospite dallo sviluppo di colite interagendo, fra le altre, con il microbiota intestinale.
Di contro, una sua alterazione ha mostrato l’effetto opposto, aumentando il rischio di IBD. Questo rappresenta quindi un primo passo verso la comprensione delle basi genetiche di IBD.
