Il microbioma intestinale umano esercita funzioni cruciali nella fisiologia umana e nell’omeostasi della salute non solo a livello enterico, ma anche attraverso interazioni con organi distanti, come nel caso dell’asse microbioma-intestino-cervello. In particolare, il microbiota intestinale, sottoponendo a biotrasformazione i composti fitochimici e farmaceutici, può aiutare nel trattamento di alcune condizioni neuropsichiatriche come la depressione.
Per comprendere tali meccanismi un team di ricercatori dell’Università di Graz, in Austria, ha condotto uno studio, i cui risultati sono stati pubblicati sulla rivista Biomedicine & Pharmacotherapy, per esplorare le potenziali interazioni bidirezionali tra l’iperico e il microbioma intestinale umano nel trattamento della depressione.
Iperico e depressione
L’iperico, noto anche come erba di S. Giovanni, è stato approvato dall’Agenzia europea per i medicinali (EMA) per il trattamento della depressione lieve o moderata. In particolare, alcuni estratti di iperico, come per esempio STW 3-VI, mostrano un’efficacia paragonabile a quella degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) nei pazienti con depressione lieve o moderata, con minori effetti collaterali e un minor rischio di interruzione del trattamento.
I principali composti delle preparazioni a base di iperico includono flavonoidi, naftodiantroni (ad esempio, ipericina) e floroglucinoli (ad esempio, iperforina), tuttavia il loro ruolo preciso e il meccanismo d’azione rimangono oggetto di dibattito. Secondo lo stato attuale delle conoscenze, si suppone che ipericina, pseudoipericina, flavonoidi e procianidine contribuiscano all’effetto terapeutico, sottolineando l’importanza di utilizzare l’intero estratto di iperico.
Così il microbiota metabolizza l’estratto di iperico
La biotrasformazione degli estratti di iperico da parte del microbioma intestinale e i potenziali effetti attraverso l’asse intestino-cervello sono ritenuti di grande interesse a causa della limitata biodisponibilità e permeabilità della barriera emato-encefalica della maggior parte dei costituenti dell’iperico.
È stato riscontrato che flavonoidi e naftodiantroni sono stati ampiamente biotrasformati durante l’incubazione con il microbiota fecale, mentre i principali floroglucinoli sono rimasti stabili. In dettaglio i glicosidi della quercetina (flavonoidi) hanno mostrato un catabolismo rapido e possono pertanto essere considerati profarmaci, da un lato rilasciando quercetina che potrebbe quindi agire su molteplici bersagli e percorsi correlati con effetti antidepressivi e, dall’altro, potrebbero essere responsabili di cambiamenti del microbiota nel colon, potenzialmente influenzando i taxa correlati alla depressione.
Un catabolismo rapido è stato osservato anche per l’ipericina, gli isomeri della pseudoipericina e la protopseudoipericina, mentre nessuno dei naftodiantroni è diminuito nei campioni di controllo privi di microbioma, indicando che il microbiota è responsabile della loro biotrasformazione.
L’estratto di iperico modifica la composizione del microbiota
A livello di phylum, sono state riscontrate differenze significative per i campioni trattati con iperico, in particolare Bacteroidetes è diminuito e Firmicutes è aumentato, portando a un rapporto Firmicutes/Bacteroidetes migliorato.
Studi recenti suggeriscono che un basso rapporto Firmicutes/Bacteroidetes è associato alla depressione. Anche Odoribacter e Alistipes che, come Bacteroides, risultano arricchito negli individui con depressione, si sono ridotti con il trattamento con iperico. Per quanto riguarda i taxa interessati appartenenti al phylum Firmicutes, molti di essi hanno mostrato livelli aumentati, come ad esempio Romboutsia e Subdoligranulum, anch’essi diminuiti negli individui con depressione. Si è anche osservato un aumento del genere Blautia, di cui in letteratura si riporta una minore abbondanza nei depressi.
I batteri intestinali coinvolti nel metabolismo dell’iperico
È stato identificato il ruolo dei batteri intestinali nel metabolismo dei costituenti dell’iperico, e sono state trovate diverse correlazioni positive che mostrano associazioni significative tra la concentrazione o la presenza di alcuni composti e l’abbondanza o l’attività del batterio.
Nello specifico, le correlazioni positive tra metaboliti di nuova produzione e taxa ridotti nel tempo (ad esempio, acido idrossifenilpropionico con Bacteroides e Odoribacter) o aumentati nel tempo (ad esempio, acido ippurico con Escherichia-Shigella e Faecalibacterium), suggeriscono che l’abbondanza di questi taxa potrebbe essere influenzata dalla presenza di tali composti di nuova produzione.
Ulteriori correlazioni positive sono state osservate tra i taxa aumentati (Escherichia-Shigella, Faecalibacterium e Ruminococcus) e diversi derivati del floroglucinolo, suggerendo che tali microbi potrebbero essere influenzati da questo gruppo di composti. Blautia ha mostrato correlazioni positive con 1-(diidrossifenil)-3-(triidrossi)propan-2-olo e 5-(diidrossifenil)-γ-valerolattone, quindi potrebbe essere coinvolto nella biotrasformazione dei derivati della catechina. Inoltre, i taxa aumentati nel tempo hanno mostrato correlazioni negative con i metaboliti di nuova produzione o costituenti nativi, suggerendo che questi microbi potrebbero essere potenziali candidati per un ulteriore catabolismo di questi composti.
Ruolo dell’iperico sulle funzioni microbiche
Esaminando le funzioni microbiche si è osservato come l’estratto di iperico ha influenzato rapidamente e negativamente vari percorsi coinvolti nel metabolismo degli amminoacidi, dei carboidrati e dell’energia, così come, tra gli altri, l’elaborazione delle informazioni genetiche.
Inoltre, risulta influenzata anche la crescita microbica complessiva, con diversi studi in vitro e in vivo che mostrano effetti antibatterici e antifungini, ed è stato osservato un forte impatto sulle funzioni associate alla fosforilazione ossidativa. Altre funzioni significativamente sovraregolate sono state associate a diversi metaboliti del propanoato, del gliossilato e del dicarbossilato.
Ulteriori geni interessati sono coinvolti nel metabolismo del triptofano, ad esempio, un gene coinvolto nel catabolismo della serotonina risulta sovraregolato, così come un enzima correlato alla biosintesi del triptofano, e studi recenti evidenziano il ruolo del metabolismo del triptofano nell’asse microbioma-intestino-cervello.
Conclusioni
È stata rivelata un’intensa interazione tra l’estratto di iperico e il microbiota intestinale. I costituenti dell’iperico possono raggiungere il colon per interagire con il microbiota. Tra le principali classi di composti dell’estratto di iperico, flavonoidi e naftodiantroni sono stati ampiamente biotrasformati dopo incubazione con il microbiota fecale, mentre i principali floroglucinoli sono rimasti stabili. Sono stati notati diversi metaboliti intermedi e finali, alcuni noti per essere coinvolti nella comunicazione intestino-cervello, tra cui quercetina, e triptofano.
La modulazione della comunità microbica ha indicato che l’iperico potrebbe influenzare favorevolmente taxa potenzialmente correlati alla depressione. L’analisi metagenomica ha rivelato che l’iperico influenza vie metaboliche coinvolte nella comunicazione intestino-cervello, come il metabolismo del gliossilato e del dicarbossilato, della tirosina e del triptofano. Questi risultati non solo offrono una nuova base per comprendere gli effetti dell’iperico, ma suggeriscono anche un potenziale collegamento della sua attività con l’asse microbioma-intestino-cervello.
