Un prodotto bioterapeutico vivo (LBP) a composizione definita, costituito da 15 ceppi batterici anaerobi coltivati in vitro, potrebbe riprodurre almeno in parte gli effetti clinici e microbiologici del trapianto di microbiota fecale nella prevenzione delle recidive di infezione da Clostridioides difficile. È quanto emerge da uno studio randomizzato di fase 1b coordinato da Jeremiah J. Faith, del Department of Immunology and Immunotherapy e dell’Icahn Genomics Institute, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, insieme ad Ari Grinspan, della Dr. Henry D. Janowitz Division of Gastroenterology della stessa istituzione. I risultati sono stati pubblicati su Nature Medicine.
Dal trapianto fecale ai prodotti bioterapeutici vivi
L’infezione ricorrente da Clostridioides difficile rappresenta uno dei contesti clinici in cui la modulazione del microbiota intestinale ha già dimostrato una rilevanza terapeutica concreta. Il razionale è noto: dopo cicli ripetuti di antibiotici, la perdita di diversità microbica e la riduzione della resistenza alla colonizzazione favoriscono la persistenza o la riemergenza di C. difficile. Ripristinare una comunità microbica più stabile può quindi contribuire a ridurre il rischio di recidiva.
Il trapianto di microbiota fecale, o FMT, si è affermato proprio su questa base. Tuttavia, il suo successo clinico si accompagna a una serie di criticità che ne limitano l’evoluzione come terapia pienamente standardizzata. Ogni preparazione deriva infatti da un donatore, contiene una comunità microbica complessa e solo parzialmente caratterizzata, e può variare in modo sostanziale da lotto a lotto. Anche quando il donatore è accuratamente selezionato e lo screening microbiologico è rigoroso, la composizione finale resta difficilmente controllabile nel dettaglio.
Negli ultimi anni, l’approvazione di terapie microbiota-based derivate da materiale fecale ha segnato un passaggio importante per il settore. Ma la prospettiva più ambiziosa è quella di passare da prodotti complessi e non completamente definiti a consorzi batterici selezionati, coltivati in vitro, tracciabili e riproducibili. È in questa direzione che si collocano i live biotherapeutic products, o LBP: prodotti contenenti microrganismi vivi, progettati per esercitare un effetto terapeutico attraverso meccanismi ecologici e funzionali sul microbiota e sull’ospite.
MTC01: 15 ceppi selezionati da un donatore “efficace”
Lo studio pubblicato su Nature Medicine ha affrontato una domanda centrale per lo sviluppo clinico degli LBP: ceppi batterici coltivati in vitro, isolati da un donatore efficace, sono in grado di attecchire nell’intestino e prevenire le recidive in modo simile agli stessi microrganismi somministrati attraverso un FMT?
Per rispondere, i ricercatori hanno sviluppato MTC01, un consorzio composto da 15 ceppi batterici anaerobi obbligati. I ceppi sono stati isolati da un singolo donatore, indicato come D283, già utilizzato in passato per trapianti fecali in pazienti con infezione ricorrente da C. difficile. La scelta dei ceppi non è stata casuale: gli autori hanno selezionato batteri che, sulla base di precedenti dati di engraftment, tendevano ad attecchire con maggiore frequenza nei riceventi non recidivanti.
Questo aspetto è particolarmente interessante sul piano clinico e translazionale. Non si tratta infatti di costruire un consorzio batterico partendo soltanto da ipotesi funzionali o da dati preclinici, ma di utilizzare l’esperienza del FMT come piattaforma di scoperta. In altre parole, il trapianto fecale diventa uno strumento per identificare ceppi potenzialmente rilevanti, da trasformare poi in un prodotto più definito e controllabile.
MTC01 è risultato ricco di rappresentanti del phylum Bacteroidota, coerentemente con dati precedenti che indicano una buona capacità di attecchimento di questi batteri e un possibile ruolo nella protezione da C. difficile. Durante lo sviluppo del consorzio, gli autori hanno escluso alcune specie considerate meno desiderabili dal punto di vista della sicurezza, tra cui Escherichia coli, già associata in letteratura a eventi avversi in ambito FMT, e un ceppo di Bacteroides fragilis per il profilo di resistenza antibiotica in silico e il potenziale ruolo patogeno in alcuni contesti.
Un trial randomizzato di fase 1b su sicurezza, recidive e attecchimento
Il trial è stato condotto presso il Mount Sinai Hospital e ha incluso adulti con almeno due episodi qualificanti di infezione da C. difficile nei sei mesi precedenti, compreso l’episodio in corso. Dopo trattamento antibiotico standard e risposta clinica adeguata, i pazienti sono stati randomizzati in quattro gruppi: FMT ad alta dose, FMT a bassa dose, MTC01 ad alta dose e MTC01 a bassa dose. In tutti i casi la somministrazione è avvenuta per via colonscopica, nel colon destro, dopo sospensione degli antibiotici per 48 ore e preparazione intestinale.
In totale, 20 pazienti sono stati valutati per l’eleggibilità e 18 sono stati trattati: 9 con FMT e 9 con MTC01. L’endpoint primario era la sicurezza fino a 24 settimane, mentre gli endpoint secondari includevano la recidiva di C. difficile fino a 8 settimane, l’attecchimento dei ceppi nel microbiota fecale e le modificazioni tassonomiche del microbiota dopo il trattamento.
Il profilo di sicurezza è risultato favorevole. Sono stati registrati 10 eventi avversi in 8 pazienti, distribuiti in modo bilanciato tra i riceventi MTC01 e FMT. Nessun evento è stato considerato correlato al trattamento. Questo dato va interpretato con cautela, perché lo studio è piccolo e di fase precoce, ma rappresenta comunque un segnale importante per un prodotto vivo, multi-ceppo, coltivato in vitro e somministrato a pazienti con storia recente di infezione ricorrente.
Sul piano clinico, la recidiva a 8 settimane è stata prevenuta in 7 pazienti su 9 trattati con MTC01 e in 8 su 9 trattati con FMT. Le percentuali di successo sono state del 100% nel gruppo FMT ad alta dose, del 75% nel gruppo FMT a bassa dose, dell’80% nel gruppo MTC01 ad alta dose e del 75% nel gruppo MTC01 a bassa dose. Non sono state osservate ulteriori recidive fino alla valutazione finale a 24 settimane.
Si tratta di numeri che non consentono conclusioni definitive di efficacia comparativa, ma il messaggio esplorativo è chiaro: in questo studio, un consorzio definito di 15 ceppi ha mostrato un comportamento clinico simile al trapianto fecale ottenuto dallo stesso donatore.
L’engraftment come possibile chiave della risposta
Uno degli aspetti più rilevanti dello studio riguarda l’attecchimento dei ceppi. I ricercatori hanno raccolto campioni fecali prima della somministrazione e a 1, 8, 12 e 26 settimane, analizzandoli con metagenomica e tracciando in modo specifico la presenza dei ceppi MTC01 e di ulteriori ceppi del donatore D283.
Dopo il trattamento, i ceppi MTC01 sono stati rilevati molto più frequentemente rispetto al basale, suggerendo un reale attecchimento nel microbiota dei riceventi. L’engraftment è stato elevato e duraturo sia con FMT sia con MTC01, ma con alcune differenze interessanti. Il gruppo MTC01 ad alta dose ha mostrato il numero più alto di ceppi colonizzati, anche rispetto al FMT ad alta dose. Al contrario, MTC01 a bassa dose ha mostrato il minor numero di ceppi attecchiti, indicando un possibile effetto dose per il prodotto bioterapeutico vivo.
Questo dato è importante perché rafforza l’idea che, per alcune indicazioni, non basti somministrare batteri “potenzialmente benefici”: occorre che quei ceppi riescano a colonizzare, almeno per un periodo sufficiente, l’ecosistema intestinale. Nel caso dell’infezione ricorrente da C. difficile, l’attecchimento potrebbe contribuire al ripristino della resistenza alla colonizzazione, attraverso competizione ecologica, modulazione del metabolismo degli acidi biliari, produzione di metaboliti, interazioni con la barriera intestinale e regolazione delle risposte immunitarie locali.
Lo studio mostra anche una differenza ecologica tra FMT e LBP. Il trapianto fecale, contenendo una comunità microbica completa, ha determinato un aumento rapido della diversità alfa già alla prima settimana, avvicinando il microbiota dei riceventi a quello del donatore. MTC01, contenendo solo 15 ceppi, ha prodotto una ricostituzione più graduale della diversità, che ha raggiunto livelli simili a quelli del donatore entro la settimana 8. Gli autori interpretano questo risultato come compatibile con un modello “seed community”: un piccolo gruppo di ceppi chiave può creare le condizioni ecologiche per una successiva ricostituzione della comunità microbica, anche a partire da microrganismi endogeni o ambientali.
Un passo verso terapie microbiome based standardizzati
La rilevanza dello studio va oltre la sola infezione da C. difficile. Il lavoro propone infatti una piattaforma produttiva più accessibile per realizzare LBP in condizioni compatibili con lo sviluppo clinico, senza ricorrere necessariamente a infrastrutture industriali complesse come bioreattori dedicati o clean room di grandi dimensioni. Gli autori mettono inoltre a disposizione documentazione regolatoria, protocolli di produzione e materiali di supporto, con l’obiettivo di facilitare la traduzione di scoperte sul microbioma in studi sull’uomo.
Dal punto di vista medico, il risultato apre una prospettiva rilevante: passare da interventi microbiota-based efficaci ma eterogenei a prodotti definiti, riproducibili, tracciabili e potenzialmente più adatti allo sviluppo farmaceutico. Questo non significa che gli LBP siano già pronti a sostituire il FMT nella pratica clinica. Lo studio è di fase 1b, monocentrico, con 18 pazienti trattati, non disegnato per dimostrare formalmente la non inferiorità o superiorità di MTC01 rispetto al trapianto fecale. Inoltre, la somministrazione colonscopica è stata scelta per rendere comparabili i due interventi, ma non rappresenta necessariamente la modalità più desiderabile per un prodotto futuro, che potrebbe essere sviluppato anche in formulazione orale.
Resta però un elemento di forte interesse: la possibilità di selezionare ceppi da donatori efficaci, coltivarli in vitro, combinarli in consorzi definiti e seguirne il destino nell’intestino con strumenti metagenomici ad alta risoluzione. Se confermato in studi più ampi, questo approccio potrebbe diventare un modello per la progettazione razionale di terapie microbiota-based non solo nella rCDI, ma anche in altre patologie gastrointestinali e immuno-mediate in cui il FMT ha mostrato segnali promettenti ma risultati ancora variabili.
Il messaggio è pragmatico: la complessità ecologica dell’intestino non impedisce lo sviluppo di interventi più controllati. Al contrario, può essere studiata, scomposta e tradotta in prodotti definiti, purché la selezione dei ceppi sia guidata da dati umani, da misure di engraftment e da ipotesi biologiche verificabili. MTC01 rappresenta quindi non tanto un punto di arrivo, quanto una prova di principio: un consorzio batterico definito può avvicinarsi agli effetti del trapianto fecale, mantenendo il vantaggio di una composizione nota e di una maggiore standardizzazione produttiva.
