Il microbiota intestinale, il cui ruolo nella fisiologia dell’ospite è ormai ben documentato, esplica una notevole attività sulle superfici delle mucose nelle quali le immunoglobulina A secretoria (IgA) rappresenta l’anticorpo predominante. Essa svolge un ruolo centrale nella neutralizzazione dei patogeni mediante innesco delle risposte immunitarie. Nonostante questa funzione essenziale, i meccanismi regolatori che governano la produzione di IgA intestinali restano poco compresi e pertanto i ricercatori hanno condotto uno studio, i cui risultati sono stati pubblicati sulla rivista Microbiome, per mostrare come le cellule T helper follicolari derivate dalle placche del Peyer (PP) promuovano le risposte IgA, definendo così un’asse microbiota-cellule Tfh.
Microbiota e IgA
Il microbiota intestinale svolge un ruolo centrale nella regolazione della produzione mucosale di IgA, come è stato evidenziato mediante topi privi di germi (GF) i quali mostrano una produzione minima di IgA, che viene ripristinata dopo la colonizzazione microbica. La produzione di IgA avviene attraverso percorsi sia dipendenti dalle cellule T, con genesi di anticorpi antigene-specifici ad alta affinità, sia indipendenti dalle cellule T, con IgA che forniscono una copertura microbica più ampia. Specie batteriche specifiche, tra cui Akkermansia muciniphila, Bacteroides, Ruminococcus, Escherichia e Clostridia, promuovono le risposte IgA dipendenti dalle cellule T, suggerendo che molteplici taxa microbici contribuiscono all’induzione di IgA.
Cellule Tfh derivate da PP e risposte IgA
Le cellule Tfh localizzate nei tessuti linfoidi associati all’intestino presentano fenotipi e funzioni distinti e organo-specifici. Le cellule Tfh derivate dalle placche di Peyer (PP) mostrano una capacità di induzione di IgA superiore rispetto alle cellule Tfh spleniche e mostrano profili trascrizionali distinti, tra cui la sovraregolazione dei geni associati alla differenziazione e all’attivazione delle Tfh, alle interazioni tra cellule T-B e alla migrazione Inoltre, misurando la secrezione di IgA nei surnatanti di coltura si è osservato che i livelli di IgA erano dieci volte superiori nelle co-colture contenenti cellule PP-Tfh, dimostrando la superiore capacità di queste ultime di indurre IgA..
Sviluppo e funzione delle cellule Tfh e microbiota intestinale
Utilizzando topi germ-free (per trattamento con ampicillina, neomicina, o vancomicina) si è osservata una riduzione della quantità fecale di IgA, sottolineando il ruolo fondamentale del microbiota intestinale nel sostenere la produzione di IgA, e una riduzione sia della percentuale sia del numero di cellule PP-Tfh. Ciò significa che è necessaria una continua stimolazione microbica per sostenere la popolazione di cellule PP-Tfh e la loro funzione di promozione delle IgA nell’intestino. Tuttavia, si è osservato che i topi trattati con la sola neomicina hanno mantenuto livelli normali di IgA, mentre quelli trattati con vancomicina o ampicillina hanno mostrato una produzione di IgA significativamente ridotta e interazioni Tfh-cellule B compromesse. Questi risultati suggeriscono che specifiche popolazioni batteriche regolano la funzione Tfh nell’intestino.
Taxa specifici, Tfh e produzione di butirrato
Analisi bioinformatiche hanno identificato Lachnospiraceae e Ruminococcaceae produttrici di butirrato come fattori chiave dell’asse Tfh-IgA. L’integrazione di butirrato ha migliorato la differenziazione delle Tfh e lo sviluppo delle cellule B del centro germinativo IgA⁺ in vitro, in modo dipendente dalla concentrazione di butirrato, e l’espressione di geni chiave della firma di Tfh e ha aumentato i livelli di IgA fecale in vivo. Questi risultati definiscono un asse microbiota-Tfh-IgA funzionale sostenuto da batteri produttori di butirrato e depleti da neomicina.
Relazione tra vaccino mucosale e butirrato
Il butirrato derivato dal microbiota potenzia selettivamente le risposte IgA mediate dalle cellule PP Tfh e migliora l’efficacia dei vaccini mucosali. Infatti, nel modello di vaccino orale controS. Typhimurium, la vaccinazione con adiuvante di tributirrina (profarmaco del butirrato) ha conferito una protezione significativa contro l’infezione, riducendo il danno tissutale nell’intestino tenue e nel fegato e abbassando la carica batterica nelle feci e nel fegato. Ha inoltre indotto i livelli più elevati di IgA specifiche perSalmonella, supportando ulteriormente il ruolo del butirrato nel potenziamento delle risposte immunitarie della mucosa. Questi risultati indicano che il butirrato potenzia l’immunità locale tramite IgA e fornisce protezione contro i patogeni enterici.
Importanza del recettore GPR43
Gli effetti del butirrato sulla funzione delle cellule Tfh dipendono da GPR43, un recettore per gli SCFA. Topi carenti di questo recettore hanno infatti mostrato livelli di IgA fecale notevolmente ridotti, così come frequenze e numeri ridotti di PP-Tfh e cellule IgA+. Inoltre, la differenziazione Tfh indotta dal butirrato, la formazione di cellule IgA+ e l’aumento della produzione di IgA indotto dal butirrato sono stati completamente annullati in condizioni di deficit di GPR43 in vitro, confermando che il butirrato migliora la funzione delle cellule Tfh tramite legame con GPR43. Esistono comunque vie di segnalazione alternative (coinvolgenti i recettori GPR41, GPR109A e Olfr78) che possono compensare la perdita di GPR43, come mostrato dal trattamento di topi carenti di GPR43 con tributirina. In questi modelli animali, infatti, sono stati ripristinati i livelli di IgA e la popolazione di cellule Tfh a livelli paragonabili a quelli dei topi non carenti del recettore.
Conclusioni
I risultati dello studio definiscono un asse microbiota-Tfh-IgA e identificano il butirrato come un metabolita microbico chiave che aumenta la produzione di IgA mediata da Tfh in modo sito-specifico. Inoltre, è stato osservato come l’integrazione di tributirina, un profarmaco del butirrato, migliori le risposte IgA della mucosa e protegga dalle infezioni della mucosa, evidenziando il suo potenziale come adiuvante vaccinale mucosale. Questo potrebbe rappresentare un punto di partenza per lo sviluppo di terapie basate su metaboliti microbici per migliorare l’immunità della mucosa e proteggere dai patogeni enterici.
