Cambiamenti comportamentali, modifiche dietetiche e perdita di peso conseguenti al trattamento con GLP-1 RA sembrerebbero essere i principali fattori che determinano le modifiche del microbiota.
È quanto conclude la revisione di Abigail J. Johnson e colleghi della University of Minnesota School of Public Health (USA), di recente pubblicata sul Canadian Journal of Physiology and Pharmacology.
Il microbiota intestinale è un ecosistema eterogeneo di microrganismi con ruoli cruciali per la nostra salute come la fermentazione dei carboidrati e le interazioni immunitarie. Alterazioni nella sua composizione sono associate a diverse patologie, tra cui l’obesità. Il trapianto di microbiota fecale sembrerebbe essere una terapia promettente anche se con risultati ancora incoerenti nell’uomo. Gli agonisti del recettore per il GLP-1 (peptide-1 simile al glucagone) o GLP-1 RA, sono trattamenti importanti per l’obesità, influenzando la secrezione di insulina e la regolazione dell’appetito. Questi farmaci, inizialmente sviluppati per il diabete di tipo 2, hanno dimostrato diversi gradi di efficacia nella perdita di peso, con la tirzepatide che presenta i risultati migliori. Comprendere la relazione tra i GLP-1 RA e il microbiota intestinale potrebbe fornire informazioni sui meccanismi dell’obesità. Questa revisione analizza quindi recenti studi relativi a questa connessione, considerando fattori come la dieta e la fisiologia dell’ospite. Di seguito quanto emerso.
- Gli studi sugli agonisti del recettore GLP-1 e sui loro effetti sul microbiota intestinale in soggetti umani con diabete di tipo 2 sono tuttora limitati, con poche analisi temporali e con differenze in termini di dosaggio, tipo di farmaco e vie di somministrazione. Tra i farmaci valutati troviamo liraglutide, dulaglutide e benaglutide, con un solo studio sulla semaglutide.
- Uno studio ha confrontato liraglutide con sitagliptina, che pur non essendo un agonista del recettore GLP-1 ne influenza i livelli inibendo un enzima coinvolto nella sua regolazione (DPP-4, dipeptide-peptidasi 4).
- Alcuni risultati suggeriscono che i GLP-1 RA possano alterare la composizione del microbiota, favorendo la perdita di peso, come l’aumento di Akkermansia con liraglutide e le modifiche di Bacteroidota e Actinobacteriota con semaglutide.
- Secondo altri studi però i GLP-1 RA potrebbero attenuare le alterazioni del microbiota tipicamente associate ai trattamenti per il diabete di tipo 2.
L’impatto sulla diversità del microbiota è risultato quindi incoerente tra i vari studi. Alcuni hanno infatti riportato un aumento, altri una diminuzione o nessun cambiamento. In particolare, specifici metaboliti fecali sono stati modificati dalla liraglutide senza corrispondenti cambiamenti nella composizione del microbiota.
GLP-1 RA e peso
La revisione si è poi focalizzata sui meccanismi che influenzano il peso evidenziando come gli GLP-1 RA contribuiscano al trattamento dell’obesità attraverso meccanismi come il rallentamento dello svuotamento gastrico e la soppressione dell’appetito, potenzialmente determinando una perdita di peso dell’8%-20% con l’uso a lungo termine. Tuttavia, la ripresa di peso è frequente dopo l’interruzione del trattamento, il che suggerisce la necessità di una terapia continuativa. Tre ipotesi principali esplorano la relazione tra gli agonisti del recettore GLP-1 e il microbiota intestinale:
- I GLP-1 RA inducono cambiamenti nel microbiota che influenzano la perdita di peso; gli studi mostrano tuttavia alterazioni incoerenti del microbiota dopo l’uso di agonisti del recettore GLP-1.
- La perdita di peso indotta da GLP-1 RA influenza in modo indipendente i cambiamenti del microbiota; mancano prove sufficienti per stabilire con certezza questo legame.
- Le differenze individuali nel microbiota possono influenzare l’efficacia di GLP-1 RA; sono però necessari ulteriori studi longitudinali per confermare questa associazione.
Le evidenze quindi non supportano sufficientemente una relazione tra GLP-1 RA e la perdita di peso indotta dal microbiota.
GLP-1 RA e dieta
I GLP-1 RA hanno poi mostrato di modificare significativamente il comportamento dei pazienti inducendo una sazietà precoce e regolando l’appetito, con conseguente riduzione dell’apporto calorico del 16%-39%. Le abitudini alimentari si modificano non solo per l’introito calorico, ma anche nella qualità della dieta, con una diminuzione del consumo di alimenti trasformati.
Le linee guida sottolineano l’importanza di un approccio centrato sul paziente con GLP-1 RA per la gestione nutrizionale, includendo indicazioni per gli effetti collaterali gastrointestinali e la preservazione della massa muscolare. Tra queste, troviamo pasti più piccoli e ricchi di nutrienti e un’adeguata idratazione. Sembrerebbe esserci inoltre una potenziale correlazione tra questi cambiamenti dietetici e il microbiota intestinale, sebbene la maggior parte degli studi non abbia considerato la dieta nell’analisi del microbiota.
I GLP-1 RA potrebbero dunque influenzare la dieta e la composizione del microbiota, nonostante i meccanismi alla base non siano ancora del tutto chiari.
GLP-1 RA ed effetti collaterali
Solo un terzo degli individui obesi non diabetici a cui vengono prescritti GLP-1 RA non continua il trattamento oltre un anno per diversi motivi, tra cui carenza di farmaci, problemi economici ed effetti collaterali. I sintomi gastrointestinali correlati a GLP-1 RA, come nausea, vomito, diarrea e stitichezza, possono infatti influenzare le scelte alimentari e potenzialmente alterare il microbiota intestinale. Questi effetti collaterali gastrointestinali sono associati a un aumento del rischio di disturbi acuti, inclusi sintomi gastrointestinali. Il microbiota intestinale basale di un individuo potrebbe influenzare la sua esperienza di questi sintomi, con conseguenti ripercussioni sull’aderenza alla terapia.
Ulteriori ricerche sono necessarie per esplorare la relazione tra GLP-1, sintomi gastrointestinali e cambiamenti del microbiota, per identificare i pazienti a rischio di effetti collaterali.
Conclusioni
Esistono lacune significative riguardo i GLP-1 RA e il microbiota intestinale, principalmente a causa delle ridotte dimensioni dei campioni e dell’inadeguata raccolta di dati dietetici. Ciò limita la possibilità di distinguere tra le modifiche del microbiota dovute alla dieta, alla terapia con GLP-1 RA, a fattori fisiologici o la perdita di peso. Indagare la ripresa di peso dopo il trattamento con GLP-1 RA potrebbe fornire informazioni sugli effetti persistenti sul microbiota intestinale dopo l’interruzione della terapia. È quindi necessario condurre studi longitudinali più ampi con valutazioni dietetiche complete per chiarire le relazioni tra dieta, perdita di peso, effetti avversi e modifiche del microbiota intestinale. La ricerca attuale, infatti, si concentra prevalentemente su individui con diabete mellito di tipo 2 (T2DM), trascurando le più ampie applicazioni degli GLP-1 RA in soggetti obesi, ma senza T2DM. Queste ulteriori informazioni potrebbero infatti chiarire l’influenza del microbiota sul mantenimento del peso e sui sintomi correlati.
