Gli inibitori dei checkpoint immunitari (ICI), utilizzati in terapia oncologica, comprendono le terapie con anticorpi anti-PD-1 (programmed cell death protein 1) e anti-PD-L1 (programmed cell death ligand 1), che bloccano i segnali immuno-inibitori nel microambiente tumorale (TME) e riattivano le funzioni antitumorali delle cellule T. Tuttavia, nella pratica clinica, circa la metà dei pazienti non risponde o sviluppa rapidamente resistenza alla terapia con PD-1/PD-L1 e alcuni sono costretti a interrompere il trattamento a causa di eventi avversi immuno-correlati (irAE). È stato dimostrato che specifici batteri commensali possono aumentare la sensibilità alla terapia PD-1/PD-L1 e per tale motivo i ricercatori hanno condotto uno studio, i cui risultati sono stati pubblicati sulla rivista Cancer Biology & Medicine, che chiarisse i meccanismi molecolari alla base della modulazione del microbiota intestinale da parte della terapia con PD-1/PD-L1.
Metaboliti del microbiota e sistema immunitario
Il microbiota intestinale rappresenta un nodo centrale che collega il metabolismo dell’ospite, l’immunità e l’ambiente esterno, modulando l’omeostasi immunitaria sistemica attraverso metaboliti e segnalazione immunitaria. Tra i metaboliti, gli acidi grassi a catena corta (SCFA) regolano bidirezionalmente la differenziazione delle cellule T regolatorie (Treg) e la funzione delle cellule T effettrici attraverso l’inibizione dell’istone deacetilasi (HDAC) e l’attivazione del recettore accoppiato alla proteina G (ad esempio, GPR43), mentre, i metaboliti del triptofano bilanciano dinamicamente la polarizzazione T helper 17 (Th17)/Treg tramite la segnalazione del recettore degli idrocarburi arilici (AHR), creando una precisa interfaccia regolatoria tra tolleranza immunitaria e attivazione.
Relazione tra metaboliti del microbiota, batteri specifici e terapia anti-PD-1
Il microbiota simbiotico aumenta l’efficienza della presentazione dell’antigene delle cellule dendritiche attraverso la riprogrammazione metabolica, promuove le cellule CD8+, regola il metabolismo mitocondriale delle cellule T ritardandone lo stato di esaurimento e, inoltre, sopprime l’espressione eccessiva delle molecole del checkpoint immunitario (ad esempio, PD-L1). Le evidenze cliniche hanno dimostrato che lo squilibrio metabolico indotto dalla disbiosi (ad esempio, riduzione degli SCFA e accumulo di acidi biliari secondari) riduce significativamente l’efficacia degli inibitori di PD-1. A livello di specifici batteri si è osservato che i pazienti responsivi agli inibitori di PD-1 presentano un microbiota intestinale ricco di Akkermansia muciniphila, Bifidobacterium longum e Ruminococcaceae, mentre i pazienti resistenti presentano spesso Enterobacteriaceae.
Ruolo di Akkermansia muciniphilanell’immunoterapia
Akkermansia muciniphila un membro del phylum Verrucomicrobia, è un simbionte fondamentale nello strato mucoso intestinale. A. muciniphila è in grado di utilizzare la mucina in modo efficiente e di modulare il sistema immunitario dell’ospite attraverso i metaboliti promuovendo l’integrità della barriera intestinale A. muciniphila attiva le vie delle cellule dendritiche plasmacitoidi (pDC) dipendenti dall’MHC-II, aumentando così le risposte delle cellule T antitumorali e riducendo l’espressione di PD-L1 nelle cellule del tumore per contrastare l’inibizione del checkpoint immunitario. Inoltre, A. muciniphila, quando associata con Lactobacillus johnsonii, aumenta la sensibilità alla terapia anti-PD-L1 promuovendo le risposte Th1 e aumentando il numero di cellule T infiltranti il tumore.
Ruolo di Bifidobacteriumnell’immunoterapia
Il Bifidobacterium fermenta i carboidrati producendo acido lattico e acidi grassi a catena corta (SCFA), mantenendo l’acidità intestinale, inibendo i patogeni e promuovendo la sintesi di vitamine, l’assorbimento dei minerali e la regolazione immunitaria. Diversi ceppi di Bifidobacterium svolgono ruoli distinti nell’immunoterapia, ad esempio aumentano i livelli di Lactobacillus, il numero di cellule NK infiltranti il tumore e di cellule T CD8+/CD4+ e inibiscono la polarizzazione dei macrofagi M2 riducendo il carico tumorale. Inoltre, Bifidobacterium, modula il PD-L1 per potenziare la funzione delle cellule Treg attraverso la via PI3K–Akt–mTOR e attiva direttamente le cellule T antitumorali attraverso la reattività crociata con gli antigeni.
Lactobacillus e impatto sull’immunoterapia
Studi recenti hanno dimostrato che i Lactobacillus presenti nel microbiota intestinale aumentano significativamente l’efficacia dell’immunoterapia con PD-1 attraverso reti di regolazione immunitaria mediate da metaboliti. Specie chiave, come L. johnsonii, L. gasseri e L. rhamnosus, attivano le risposte immunitarie tramite metaboliti o componenti cellulari, abbassano il pH intestinale per inibire i patogeni, rafforzano la barriera intestinale attraverso l’adesione epiteliale e offrono una regolazione immunitaria multidimensionale tramite meccanismi ceppo-specifici. I Lactobacillus, inoltre, rimodellano il microambiente immunitario del tumore aumentando l’infiltrazione delle cellule T CD8+ e l’espressione di PD-L1 negli enterociti, inducendo l’apoptosi delle cellule Th2 e riducendo del 40% le citochine correlate alle cellule Th2.
Ruolo del microbiota nel predire l’efficacia dell’immunoterapia PD-1/PD-L1
I pazienti responder presentano un microbiota intestinale con elevata diversità α a livello di composizione microbica, con la presenza di A. muciniphila che ripara la barriera intestinale, riduce l’LPS sierico e l’infiltrazione di m-MDSC e aumenta significativamente l’efficacia anti-PD-1, prolungando la sopravvivenza libera da progressione. Lachnospiraceae e Ruminococcaceae producono SCFA per attivare le cellule dendritiche, potenziare la funzione delle cellule T CD8+ e migliorare i tassi di sopravvivenza a 1 anno, mentre Lactobacillus e Bifidobacterium modulano il metabolismo degli acidi biliari per inibire i fattori immunosoppressivi, come l’IL-10, aumentando i tassi di controllo della malattia fino all’80%. Inoltre, l’abbondanza basale di Ruminococcaceae è correlata positivamente con la sopravvivenza libera da progressione a 12 mesi.
Alterazione del microbiota e risposta all’immunoterapia
L’alterazione delle comunità microbiche commensali può compromettere i risultati terapeutici. Ad esempio, l’utilizzo di antibiotici ad ampio spettro diminuisce l’abbondanza di taxa immunostimolanti, come Ruminococcaceae e Bifidobacterium, essenziali per innescare le risposte delle cellule T citotossiche e sostenere l’immunità antitumorale. In tal senso, il trapianto di microbiota fecale (FMT) si è affermato come una strategia clinicamente valida per ricostituire un ecosistema microbico favorevole e invertire la resistenza alla terapia anti-PD-1. Ad esempio, i pazienti refrattari alla terapia, hanno ottenuto una risoluzione dei sintomi dell’83% dopo il FMT, con ripristino della diversità microbica caratterizzato da un aumento dell’abbondanza di Collinsella e Bifidobacterium. Gli interventi dietetici controllati corroborano ulteriormente il potenziale terapeutico della modulazione del microbiota poiché le diete ricche di fibre arricchite con Ruminococcaceae e Lachnospiraceae hanno migliorato le risposte anti-PD-1 dei pazienti.
Conclusioni
Il microbiota intestinale commensale regola l’efficacia degli inibitori dei checkpoint immunitari (ICI) anti-PD-1/PD-L1. Uno specifico microbiota intestinale rimodella il microambiente tumorale attraversomeccanismi metabolici, immunitari e di barriera multidimensionali, migliorando le risposte all’immunoterapia e riducendo la tossicità. Inoltre, sono stati confermati gli effetti sinergici di specie commensali chiave e il potenziale del trapianto di microbiota fecale (FMT). Ciò potrebbe essere utilizzato per superare gli ostacoli attuali e ottimizzare l’immunoterapia.
