Il tamoxifene è l’antagonista dei recettori degli estrogeni utilizzato per prevenire la recidiva del cancro mammario ormono-dipendente. Tuttavia, nel corso di 5-10 anni di trattamento con tamoxifene, gli effetti terapeutici del farmaco possono essere attenuati, portando una persona su tre a sperimentare una recidiva del tumore.
I meccanismi alla base di tali variazioni interindividuali sono scarsamente compresi, ma si ipotizza un coinvolgimento del microbiota intestinale. I ricercatori, pertanto, hanno condotto uno studio, i cui risultati sono stati pubblicati sulla rivista mBio, per comprendere la correlazione tra microbiota intestinale e farmacocinetica del tamoxifene.
Farmacocinetica del tamoxifene
Il tamoxifene è un profarmaco che subisce un processo di bioattivazione nel fegato, dove viene trasformato attraverso 4-idrossilazione e N-demetilazione, portando rispettivamente alla produzione di (Z)-4-idrossitamoxifene e (Z)-endoxifene. I livelli di endoxifene nel sangue differiscono sostanzialmente tra gli individui sottoposti a trattamento con tamoxifene.
Un fattore che contribuisce a queste differenze interindividuali è l’attività variabile degli enzimi epatici del citocromo P450 coinvolti nella produzione di endoxifene, ma ci sono altri fattori che giocano un ruolo nelle concentrazioni variabili del metabolita del tamoxifene. La somministrazione orale di tamoxifene determina l’esposizione del microbiota intestinale al farmaco.
Tamoxifene e microbiota intestinale
Il microbiota intestinale è riconosciuto, nel suo complesso, come un organo metabolico vitale che può influenzare l’accessibilità e l’efficacia dei composti medicinali somministrati per via orale. Tra questi, il tamoxifene costituisce un ottimo esempio della presunta interazione tra il microbioma intestinale e il farmaco.
Circa il 75% del tamoxifene viene eliminato attraverso la bile e riversato nel tratto gastrointestinale portando ad una notevole concentrazione di questo farmaco nell’ambiente GI, stimata in 20 µM nell’intestino tenue.
Il microbioma intestinale svolge un ruolo importante nella farmacocinetica del tamoxifene facilitandone l’assorbimento o la ritenzione/riciclo. In particolare, sia l’esposizione prolungata al farmaco sia la presenza di batteri intestinali portano alla maggiore abbondanza di tamoxifene circolante, suggerendo l’adattamento delle comunità microbiche intestinali al farmaco e la prontezza di questi microbi nel controllare il riassorbimento dei suoi metaboliti nel flusso sanguigno.
Non sono stati rilevati cambiamenti nella composizione della comunità del microbiota intestinale, nell’abbondanza complessiva, né nel metaboloma cecale in seguito all’esposizione al tamoxifene.
Variazioni nei metabolismi dopo esposizione al tamoxifene
È stato osservato un aumento dell’abbondanza di acidi grassi in seguito all’esposizione al tamoxifene in condizioni sia aerobiche sia anaerobiche. Ciò suggerisce un metabolismo lipidico batterico alterato, che potrebbe essere collegato al fatto che il tamoxifene è una molecola altamente idrofobica. Inoltre, sono stati rilevati diversi metaboliti sconosciuti derivati dal tamoxifene (ad esempio, tamoxifene idrossilato o potenzialmente glicosilato), e questa differenza interindividuale riflette probabilmente la manipolazione del tamoxifene da parte dei batteri, come la degradazione o il bioaccumulo.
Glucuronidazione e microbiota
(Z)-4-idrossitamoxifene e (Z)-endoxifene, nel fegato, subiscono la glucuronidazione, portando alla formazione rispettivamente di endoxifene glucuronide (END-G) e 4-idrossitamoxifene glucuronide (4HT-G). Poiché il microbioma intestinale codifica gli enzimi β-glucuronidasi (GUS), in grado di idrolizzare gli intermedi glucuronidi, si presuppone un’interazione tra il tamoxifene e gli enzimi GUS del microbioma intestinale.
Esistono sei categorie strutturali uniche in cui sono classificate 279 distinte proteine GUS codificate dal microbioma. La diversa portata del substrato di questi enzimi, combinata con la loro varia abbondanza nei microbiomi intestinali umani, si traduce in diverse capacità di idrolizzare i metaboliti glucuronidati.
Questa variabilità nell’attività GUS tra le persone può spiegare le variazioni nei livelli sierici di endoxifene.
Incubando 4HT-G ed END-G con batteri fecali di donatori umani sani, è risultato evidente che esiste una notevole diversità nei livelli di idrolisi dei glucuronidi. In particolare, 4HT-G è stato idrolizzato in modo coerente ed efficiente dagli enzimi glucuronidasi in tutti i donatori, il che implica un’attività uniforme in questo percorso specifico, mentre l’idrolisi di END-G ha mostrato una variabilità significativa. L’idrolisi di END-G è significativamente e positivamente correlata con l’abbondanza di due geni che codificano GUS nel Bacteroides fragilis.
Questi risultati evidenziano il ruolo critico delle variazioni interindividuali nei livelli di β-glucuronidasi, nei ceppi e probabilmente nei tipi di β-glucuronidasi. Tali variazioni nei microbiomi intestinali delle persone possono portare a livelli divergenti di esposizione ai metaboliti bioattivati tra i pazienti sottoposti a trattamento con tamoxifene.
Conclusioni
Attraverso il chiarimento dell’interazione tra l’attività della β-glucuronidasi batterica intestinale e il metabolismo dei farmaci, questo studio contribuisce a una comprensione più profonda della farmacogenomica necessaria per ottenere interventi terapeutici personalizzati e più efficaci nella pratica clinica.
Inoltre, questo studio chiarisce il ruolo critico del microbioma intestinale e l’importanza di tenerne conto quando si studia il metabolismo e la farmacocinetica dei farmaci.
