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Alla scoperta del viroma felino: una review sui nuovi virus intestinali nei gatti

Uno studio di un team italiano ha rivelato nel microbiota intestinale dei gatti l’esistenza di nuovi virus associati a infezioni gastrointestinali.
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Alla scoperta del viroma felino: una review sui nuovi virus intestinali nei gatti

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In questo articolo

• Norovirus felino (NoV)
• Kobuvirus felino (FeKoV)
• Parvovirus felino
• Altri virus
• Conclusioni

Stato dell’arte
Negli ultimi anni, nelle feci di gatti affetti da diarrea sono stati rilevati norovirus, kobuvirus e nuovi parvovirus, da soli o con altri agenti patogeni infettivi. I ricercatori hanno quindi indagato la loro patogenicità e il loro impatto clinico.

Cosa aggiunge questa ricerca
Gli autori hanno revisionato la letteratura disponibile sui “nuovi” virus enterici felini, presentando un aggiornamento su eziologia, epidemiologia, patogenicità e aspetti clinici e diagnostici delle infezioni causate da questi agenti patogeni.

Conclusioni
Le informazioni circa l’epidemiologia e l’eterogeneità genetica dei nuovi virus analizzati nello studio sono ancora limitate; rimane infatti da capire se questi virus possono essere considerati come agenti patogeni nei gatti e in che misura influenzano la loro salute.

Un articolo pubblicato su Viruses da un gruppo di ricercatori italiani ha rivelato, grazie a indagini diagnostiche e metagenomiche sull’ambiente enterico dei gatti, l’esistenza di nuovi virus associati a infezioni gastrointestinali.

Le gastroenteriti virali dei gatti sono considerate malattie comuni, soprattutto negli esemplari più giovani di un anno e che vivono in gattili e allevamenti. La panleucopenia felina o gastroenterite infettiva felina (FPV), l’infezione da Coronavirus felino (FeCov) e la leucemia felina virale (FeLV) sono tra le cause più rilevanti di malattie gastrointestinali nei gatti. Negli ultimi dieci anni sono stati però identificati nuovi virus che, da soli o con altri agenti patogeni infettivi, risultano associati a diarrea e, occasionalmente, a sintomi clinici più severi.

Per molto tempo la rilevazione virale è stata competenza esclusiva di pochi laboratori; con l’introduzione degli strumenti di diagnostica molecolare basati principalmente sull’utilizzo di primer reattivi ad ampio spettro, l’identificazione di nuovi virus è migliorata molto, facendo emergere anche microrganismi coinvolti in malattie enteriche feline. Inoltre, utilizzando approcci metagenomici per la scoperta e per la caratterizzazione virale, è emerso un alto e inaspettato numero di virus finora sconosciuti nelle feci di gatti sani e affetti da diarrea.

Norovirus felino (NoV)

Il Norovirus felino (NoV) rappresenta la principale causa di epidemie di gastroenteriti nei bambini e negli adulti. Sono stati identificati anche in diverse specie di mammiferi, inclusi mucche, maiali, leoni, cani, gatti, leoni marini, pipistrelli e delfini.

Dal punto di vista eziologico, i NoV sono piccoli virus senza involucro dal diametro di 27-40 nm, appartenenti al genere Norovirus della famiglia dei Caliciviridae. Il genoma è a RNA a singolo filamento, organizzato in 3 ORFs. In base alla sequenza aminoacidica intera della proteina VP1, codificata dalla ORF2, i NoV sono classificati in almeno 8 genogruppi e più di 40 genotipi. Solo alcuni di questi sono capaci di infettare anche gli uomini. La prima evidenza sulla possibile suscettibilità di un membro appartenente alla famiglia dei felidi al NoV è emersa nel 2006, in un leone di 4 settimane, morto per una forte emorragia enterica allo zoo di Pistoia. Nel 2007 un nuovo ceppo NoV fu ritrovato in un campione di feci di un cucciolo di razza ibrida di 60 giorni con diarrea e vomito, ricoverato nella Facoltà di Medicina Veterinaria di Bari. Da allora, implementando gli algoritmi diagnostici nei casi di gastroenteriti con saggi molecolari NoV-specifici, sono stati rilevati anche NoV canini caratterizzati da diversità genetiche tra i ceppi identificati, in base ai quali sono stati identificati almeno 5 genotipi da tre diversi genogruppi.

L’evidenza diretta della circolazione di questi virus nei gatti è stata ottenuta nel 2012, nello stato di New York, quando venne ritrovato l’RNA del NoV nelle feci di 6 su 14 gatti tra le 8 e le 12 settimane di vita con enteriti provenienti da rifugi felini e venne identificata la sequenza genomica completa.

L’evoluzione e l’epidemiologia dei NoV è fortemente influenzata da un meccanismo genetico molto potente, ovvero la ricombinazione, oltre all’accumulo di mutazioni puntiformi. La ricombinazione è stata osservata per i NoVs sia felini sia canini: in tutti i casi, il sito di ricombinazione è stato mappato a livello della regione di giunzione ORF1/ORF2, altamente conservata.

Dal punto di vista epidemiologico e patogenetico, l’identificazione di un ceppo di NoV (GIV.2) in un cucciolo di leone a Pistoia rappresenta il primo report che descrive la possibile associazione di questi nuovi virus con sintomi clinici tipici delle enteriti emorragiche. Il leone è risultato negativo per altri agenti patogeni virali felini e canini, ma le analisi hanno rilevato una contemporanea infezione da batteri clostridi tossigeni.

Questa scoperta ha spinto i ricercatori a indagare il ruolo dei carnivori nell’epidemiologia di questo virus. Grazie a un test ELISA, basato sulla proteina ricombinante VP1 del capside del NoV del leone, è stata rilevata la circolazione di questi virus nei carnivori domestici. In seguito, i NoV sono stati ritrovati in animali che presentavano non solo diarrea, ma anche altre complicanze intestinali. Inoltre, attraverso l’inoculazione sperimentale del virus felino GVI.1 in gatti “pathogen-free” è stata dimostrata la sua capacità di indurre enteriti, diarrea e vomito. Dai dati ottenuti, sembra quindi che i NoV agiscano da agenti patogeni intestinali nei gatti, nonostante il loro ruolo patogenico in questi animali debba essere ancora confermato da studi epidemiologici più vasti e in infezioni sperimentali con altri genotipi di NoV.

Dal punto di vista diagnostico, gli autori hanno utilizzato la strategia di RT-PCR che ha come target la regione RdRp del genoma del NoV di gatto e leone. Questa strategia si basa sull’applicazione del protocollo 3’RACE (Rapid amplification of cDNA ends). Fatta eccezione per il NoV murino, non è ancora disponibile un sistema cellulare che permetta la replicazione di questo virus in maniera perfettamente riproducibile. Gli studi sierologici del NoV dipendono dall’espressione dell’antigene sintetico e il sistema del baculovirus sembra essere quello più adeguato. I saggi ELISA, invece, sono stati usati con successo per ottenere informazioni circa l’epidemiologia del NoV negli uomini e negli animali.

Kobuvirus felino (FeKoV)

Il virus felino Kobu (FeKoV) è stato recentemente scoperto. Appartiene al genere Kobuvirus, all’interno della famiglia dei Picornaviridae. Il suo prototipo, AiV, fu scoperto nel 1989 come causa di gastroenteriti non batteriche associate al consumo di ostriche negli uomini, in Giappone. Da allora diverse ricerche hanno rivelato che il virus AiV è effettivamente coinvolto in parecchi casi di gastroenteriti pediatriche. Di recente, nuovi Kobuvirus geneticamente molto simili all’umano AiV sono stati identificati in carnivori selvatici e domestici, come cani, gatti, volpi rosse, sciacallo dorato, iene e lupi.

Dal punto di vista eziologico, il Kobuvirus è un virus senza involucro, icosaedrico, di circa 27-30 nm. Il genere comprende almeno sei diverse specie ufficiali (Aichivirus A-F). Il virus felino è classificato all’interno della specie Aichi A.

Il FeKoV fu scoperto per la prima volta in gatti con diarrea nella Corea del Sud. Dall’analisi della sequenza è stata riscontrata un’alta identità tra cani, roditori e uomini. Il genoma è poliadenilato, a singolo filamento di RNA, contenente un’unica ORF codificante per tre proteine (VP1, VP2, VP3). La proteina VP1 è quella maggiormente esposta e dominante nel capside e rappresenta anche la struttura proteica maggiormente variabile tra le sei specie di kobuvirus. Per questo motivo, VP1 potrebbe essere impiegata come marker molecolare per acquisire informazioni circa l’origine geografica delle specie feline identificate.

Dal punto di vista epidemiologico e patogenetico, la prima evidenza di suscettibilità dei gatti a questi virus fu rilevata in nel Regno Unito grazie a uno screening sierologico basato su un prototipo umano del virus AiV (ceppo A846/88) come antigene. L’analisi molecolare su campioni di feci di gatti affetti da diarrea ha fatto emergere la presenza dell’RNA del FeKoV in sei campioni, con una prevalenza totale del 15,4%. Dopo questa prima identificazione diretta, 4 studi molecolari hanno confermato una circolazione attiva di questi nuovi kobuvirus nei gatti sia in Asia sia in Europa, con valori che vanno dal 13,5% al 28,8%. In molti casi i gatti infettati da FeKoV sono risultati contemporaneamente contaminati anche da altri agenti patogeni virali come FPV, FeCoV, il NoV felino e il bocavirus felino (FBoV). I cuccioli sotto i sei mesi sembrano essere più sensibili alle infezioni, forse a causa di una risposta immunitaria inefficiente o di altri fattori intrinseci legati all’età, come per esempio la promiscuità animale che favorisce la circolazione di agenti patogeni, inclusi virus intestinali come il FeKoV, comunemente ritrovati nelle feci di animali infetti e trasmessi per via oro-fecale.

Dal punto di vista diagnostico, l’RT-PCR convenzionale è il principale saggio per l’individuazione del FeKoV.

Parvovirus felino

I parvovirus sono piccoli virus icosaedrici senza involucro di 22-25 nm, con genoma a DNA a singolo filamento. La famiglia dei Parvoviridae è divisa in due sottofamiglie, Parvovirinae e Densovirinae, che infettano vertebrati e artropodi rispettivamente. All’interno della sottofamiglia dei Parvovirinae sono compresi i generi Bocaparvovirus e Protoparvovirus, i cui membri sono stati identificati in un ampio numero di specie mammifere, inclusi i carnivori domestici.

I parvovirus felini (FPV) causano la più antica malattia dei gatti, la panleucopenia. Questa infezione è molto contagiosa e spesso associata ad alta mortalità e morbidità.

Bocaparvovirus felino

Il Bocaparvovirus felino (FBoV) è stato identificato nell’uomo e in altre specie mammifere come maiali, leoni marini californiani, pipistrelli, conigli, cani e gatti. Il genoma è a singolo filamento di DNA e contiene due ORF principali. I virus FBoVs identificati finora nei gatti sono stati classificati all’interno di tre specie di Bocaparvovirus carnivori. Sono stati individuati per la prima volta in campioni di feci, urine e sangue di gatti randagi raccolti durante un vasto screening molecolare condotto a Hong Kong. La sequenza genomica completa è stata ottenuta da due specie di origine intestinale.

Questi virus sono ritenuti responsabili di malattie intestinali, respiratorie, neonatali, riproduttive e neurologiche. Nell’uomo i Bocaparvovirus sono stati identificati in bambini con infezioni respiratorie e del tratto gastroenterico, ma il potenziale patogenico è ancora da chiarire in quanto sono stati rilevati anche in bambini sani e in presenza di altri patogeni. Anche negli animali i bocaparvovirus sono stati ritrovati in esemplari sia sani sia sintomatici, soprattutto giovani, con patologie respiratorie, gastrointestinali e riproduttive. La tecnica utilizzata per la loro rilevazione è la PCR convenzionale.

Protoparvovirus felino

La specie Carnivore protoparvovirus 1 include virus, come FPV, parvovirus canino (CPV-2) e virus enterico del visone (MEV), in grado di causare patologie piuttosto serie, soprattutto in animali giovani.

Il virus FPV, isolato per la prima volta nel 1965, è stato riconosciuto come causa di malattia nei gatti agli inizi del ventesimo secolo. Vista la sua necessità di replicarsi in tessuti ad alto tasso di mitosi come il midollo osseo, tessuti linfoidi e cellule intestinali della cripta, questo virus è responsabile di infezioni sistemiche caratterizzate da una severa panleucopenia e da enterite.

Il CPV-2 è stato invece identificato per la prima volta in cuccioli di cane intorno al 1970 in Europa e in Nord America, in associazione a gastroenteriti emorragiche severe e miocarditi.

Nel 2017 un nuovo protoparvovirus, diverso geneticamente da FPV e CPV-2, fu identificato nei gatti in campioni prelevati dall’apparato respiratorio di animali affetti e non dalla malattia dell’alto tratto respiratorio (URTD) e da campioni di feci di animali con diarrea. L’analisi della sequenza della regione adiacente, codificante per VP2 di tre diverse specie feline, ha rivelato che questi virus condividono il 99,9% di identità di sequenza con un nuovo parvovirus canino, il bufavirus canino (CBuV). I protoparvovirus scoperti in cani e gatti possono essere considerati, quindi, membri di una nuova specie, chiamata Carnivore protoparvovirus 2, all’interno del genere Protoparvovirus.

Rimane ancora da scoprire se questi virus siano associati a malattie nei gatti. Finora il BuVs è stato identificato nel tratto intestinale negli uomini e recentemente anche nei carnivori selvaggi (lupi e volpi), ma altre ricerche effettuate in cani, scimmie e lontre di mare suggeriscono una possibile infezione extraintestinale e sistemica causata dal BuV. Lo screening molecolare effettuato nei gatti su campioni fecali e su materiale derivante da lavaggi respiratori ha rivelato che questo virus è più comune in campioni nasali e orofaringei che in prelievi intestinali.

Altri virus

In aggiunta a norovirus, kobuvirus e parvovirus, si ha il sospetto che il polyomavirus Lyon-IARC (LIPyVs) e nuovi virus a DNA a singolo filamento codificanti per proteine circolari associate a replicazione (CRESS DNA virus) abbiano la capacità di causare infezioni intestinali nei gatti.

Gli astrovirus (AstVs) sono piccoli virus sferici e senza involucro di 28-30 nm. Sono stati identificati nell’uomo e in una grande varietà di mammiferi terrestri e marini, come anche in alcune specie aviarie. Appartengono a due generi, i Mamastrovirus (astrovirus dei mammiferi) e gli Avastrovirus (astrovirus delle specie aviarie) e sono attualmente considerati tra i virus più comunemente associati a gastroenteriti umane medie o gravi, soprattutto nei bambini e in pazienti immunodepressi.

I rotavirus sono stati riconosciuti invece come principale causa di gastroenteriti acute umane, soprattutto nei bambini. Nei gatti tuttavia sembrano essere meno patogeni.

I principali CRESS DNA virus rilevati negli animali sono i circovirus e i cyclovirus appartenenti alla famiglia dei Circoviridae. La suscettibilità dei carnivori alle infezioni da circovirus è stata precedentemente dimostrata in canidi selvatici e domestici. Nei cani, questi virus sono stati rilevati in associazione con patologie caratterizzate da gastroenteriti emorragiche, vasculiti necrotizzanti gravi e linfoadeniti granulomatose.

L’identificazione dei genomi caratterizzati da DNA CRESS a partire da campioni fecali è stata riportata in sole due occasioni, tramite sequenziamento metagenomico e tramite screening molecolare. Dall’allineamento dell’intera sequenza genomica è emerso che il DNA CRESS si raggruppa all’interno della famiglia dei circoviridae, ma in un gruppo diverso rispetto a circovirus e cyclovirus.

I Polyomavirus (PyV), appartenenti alla famiglia dei Polyomaviridae, sono virus senza involucro con DNA circolare a doppio filamento. Il DNA dei PyV è stato identificato in pesci, uccelli, roditori e primati. Recentemente, utilizzando un approccio metagenomico sono stati rilevati nuovi PyV in campioni di feci di gatti durante un’epidemia di diarrea in Canada. In seguito all’analisi delle sequenze, il PyV felino ha rivelato un’alta identità (97%) con membri del genere Alphapolyomavirus rilevati in campioni di saliva e di pelle di origine umana e provvisoriamente chiamat Lyon IARC PyV (LIPyVs). Il ruolo dei LIPyV nell’eziologia della diarrea nei gatti dovrà essere studiato, così come il suo potenziale zoonotico.

Conclusioni

L’epidemiologia di questi nuovi virus è ancora largamente inesplorata, ma diverse evidenze suggeriscono il loro possibile ruolo come agenti patogeni primari o sinergistici in malattie gastrointestinali feline. Allo scopo di ottenere un quadro completo, ciascun virus intestinale dovrebbe essere incluso nel pannello dei patogeni testati routinariamente nei casi di enteriti. Inoltre, l’esecuzione di ampi studi epidemiologici e di infezioni sperimentali potrebbe aiutare a chiarire qualsiasi possibile associazione con patologie enteriche.

Alcuni dei virus considerati dagli autori in questa review sono stati identificati anche nel viroma fecale canino, suggerendo una loro possibile circolazione inter-specie. Gatti e cani possono ospitare NoV degli stessi genogruppi o genotipi. Inoltre, nuovi protoparvovirus carnivori, identici per i geni del capside (99,9%), sono stati ritrovati nelle feci e in campioni del tratto respiratorio sia nei gatti sia nei cani.

La distribuzione globale dei gatti e il loro stretto contatto con gli umani rappresenta una ragione aggiuntiva per comprendere meglio la composizione del viroma intestinale felino. Capire l’ecologia di questi nuovi virus enterici nei gatti sarà infatti d’aiuto per valutare con più precisione se, come e quanto gli animali domestici possano rappresentare un rischio di infezione per l’uomo.

Raffaella Gatta
Laureata in Biotecnologie per l‘Industria e per l’Ambiente, diventa nel 2009 PhD in Scienze Genetiche e Biomolecolari all’Università di Milano. Si è occupata di regolazione della trascrizione genica e di epigenetica. Ora si occupa di oncologia.

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